科学家发现Fas-p53通路是如何破坏能量的这为解决肥胖和提高胰岛素敏感性带来了新的希望。
简要交流：人类脂肪组织中p53的表达与FAS和BMI呈正相关。图片来源：KateStudio / Shutterstock
在《国际肥胖杂志》上发表的一篇简短的通讯中，一组研究人员研究了Fas细胞表面死亡受体（Fas）在调节脂肪细胞中肿瘤蛋白p53 （p53）表达中的作用及其对能量代谢、体重增加和胰岛素敏感性的影响。
脂肪细胞表达的p53 （CD95）已被确定为减少肥胖及其相关疾病的潜在治疗靶点。使用高脂肪饮食（HFD）喂养的脂肪细胞特异性Fas敲除小鼠的研究显示出双重影响：减少炎症和增强能量代谢，包括增加白色脂肪组织（WAT）的褐变，改善胰岛素敏感性和更高的全身能量消耗。同样，人类WAT中FAS的表达与肥胖呈正相关，表明其有害影响在物种间是保守的。肿瘤抑制因子p53在肥胖小鼠和人类的WAT中也升高，可能导致炎症、胰岛素抵抗和能量消耗减少。需要进一步的研究来解释Fas和p53在代谢调节中的相互作用。
对18名绝经后妇女（体重指数：21.2-40.6 kg/m2，年龄：50-62岁）的腹部和股皮下脂肪组织（AT）活检进行p53信使RNA （mRNA）表达分析。联合王国（UK）卫生研究管理局批准了伦理许可，参与者提供了书面知情同意。
在一项302人的横断面研究中(205名女性，97名男性；BMI: 16.9-85.5 kg/m2，年龄：16-90岁)，择期腹腔镜手术中收集的皮下和内脏WAT评估FAS和p53 mRNA表达。在一部分参与者中进行高胰岛素-血糖钳夹。获得了莱比锡大学伦理委员会的伦理批准，所有程序均遵守《赫尔辛基宣言》。
从26周龄hfd喂养的Fas基因敲除小鼠中分离的白色脂肪细胞进行线粒体耗氧率（OCR）分析。用Fas配体（FasL）或载体处理的分化脂肪细胞，依次使用异丙肾上腺素、寡霉素和抗霉素A进行处理，通过Seahorse XF Pro细胞外通量分析仪进行测量。使用回归和异常值去除（ROUT）分析数据，并使用制造商方程计算数据。
使用GraphPad Prism软件进行统计分析。组间比较采用夏皮罗-威尔克检验、曼-惠特尼检验和学生t检验，多组差异分析采用方差分析（ANOVA），线性关系采用Spearman相关分析。
利用脂肪细胞特异性Fas敲除小鼠研究了Fas在脂肪细胞中调节p53水平的作用。Western blot分析显示，与对照组相比，从这些小鼠分离的原代脂肪细胞在喂食HFD后，p53蛋白丰度显著降低。相反，用非凋亡浓度的FasL处理的皮下白色脂肪细胞显示p53蛋白水平显著增加。这些发现表明Fas正调控脂肪细胞中的p53蛋白水平。
为了探索Fas-p53轴是否影响能量消耗，我们使用Seahorse XF Pro细胞外通量分析仪对fasl处理的脂肪细胞进行了实验，这些细胞有或没有CRISPR - cas9介导的p53敲除。与之前的研究一致，p53敲除显著提高了线粒体OCR，并与偶联效率降低和解偶联蛋白1 （UCP1）表达增加相关。有趣的是，FasL处理在对照细胞中显著降低了基础和质子泄漏相关的OCR，但在p53敲除细胞中却没有，这加强了Fas激活以p53依赖的方式减少能量消耗的假设。
为了将这些发现扩展到人类脂肪细胞，FAS和p53基因表达在分化的人类多能股和腹部脂肪来源干细胞（hMADS）中进行了评估。在两个脂肪库的hads中，FAS和p53 mRNA的表达显著正相关，支持了FAS在人类脂肪细胞中作为p53的正调节因子的假设。
进一步的研究检验了p53在人类WAT中的表达与肥胖和胰岛素抵抗之间的关系。FAS与p53 mRNA在腹部皮下和内脏WAT中的表达呈正相关。此外，在高胰岛素-正血糖钳夹期间，p53和FAS表达水平与BMI呈正相关，与葡萄糖输注率（GIR）负相关，GIR是胰岛素敏感性的关键指标。此外，两个WAT仓库中的p53表达与UCP1表达呈负相关，表明p53可能减弱产热能力。
研究结果表明，Fas调节脂肪细胞中的p53水平，对体重增加和葡萄糖代谢产生负面影响。Fas激活会增加p53水平，而Fas消耗会降低它们，在人类WAT和脂肪来源的间充质干细胞中观察到Fas和p53之间的正相关。肥胖小鼠和人类中Fas表达的升高与p53水平的升高相似，而p53水平与BMI呈正相关。海马分析显示，p53缺失会增加线粒体耗氧量，而Fas激活会以p53依赖的方式减少线粒体耗氧量，这可能与较低的UCP1水平有关。这些结果表明，Fas-p53通路可以作为解决肥胖相关代谢功能障碍的潜在治疗靶点。
