上个月，美国食品和药物管理局(FDA)批准将capivasertib药物与目前的一种叫做氟维司汀的癌症治疗药物联合用于最常见的乳腺癌类型，即hr阳性/ her2阴性亚型。这种被称为AKT抑制剂的新药通过靶向AKT激酶起作用，AKT激酶负责某些肿瘤的生长和增殖。该药已被批准用于接受化疗或激素治疗后肿瘤复发或恶化的乳腺癌患者。
BIDMC的Alex Toker博士是病理学教授，在他的科学生涯中，他一直专注于AKT信号通路，特别是AKT酶。我们向他询问了他的工作对最近FDA的批准有何贡献，以及几十年的工作成果将如何改变未来几年患者和他们的医生的前景。
问:你们是什么时候开始研究上个月批准的药物靶向酶的?
我一直在研究这条途径特别是研究一种叫做AKT的酶或蛋白激酶从20世纪90年代初我还是博士后的时候就开始了。确切地说，它是在1987年被发现的。所以，一种药物要经过30多年的时间才能获得FDA的批准。这是一条漫长的道路。我和其他许多同事一直在研究这种酶和这种途径。我们累积的证据表明，它是一种很好的候选药物，具有治疗效果。药物本身针对AKT酶的途径。这条通路在很多很多癌症中都异常活跃，不仅仅是乳腺癌;卵巢癌，前列腺癌，脑癌，胶质母细胞瘤，子宫内膜。这种药物已经开发了10多年，15年——这是一个粗略的估计——有很多失败。许多最初的药物由于毒性或缺乏疗效而失败，这在肿瘤学中并不罕见。随着我们对生物学和疾病的了解越来越多，药物在效力和功效方面都得到了改善。
问:目前市场上还有其他药物是你做出重大贡献的吗?
我们和许多其他实验室都在研究并做出了贡献，这些研究总体上为其他药物的批准做出了贡献。例如，在这一途径中有一种蛋白质被靶向，一种名为PI3激酶的酶，而同类首个PI3激酶抑制剂于2017年获得批准。
PI3激酶是在20世纪80年代中期发现的，再一次，它花了30年，几乎40年的时间研究发现，药物开发，临床前试验，临床试验，最终FDA批准，这种药物被批准。现在已经过去了四五年，我们做了很多工作。有一种全新的针对PI3激酶的药物，效果更好，更有效，毒性更小，很可能在未来几年内获得批准。我们将看到肿瘤学家在治疗这一途径突变的患者时，可选择的方法数量急剧增加。有很多令人兴奋的事情。
问:您认为近期治疗方面的突破是什么原因?
这是一个循环。这是一个周期。如果你看一下所有癌症中最常突变的致癌基因，它被称为RAS蛋白。PI3激酶是第二常见的。如果你回到20世纪70年代，当人们开始针对RAS时，那些药物都失败了。直到最近五年，我们才终于有了针对RAS的药物。这比AKT花了更长的时间，大约在30到40年之间。对于PI3激酶来说，它们并不落后。药物开发花了这么长时间，因为在很多方面，我们花了这么长时间来了解生物学，为临床前实验生成复杂的小鼠模型，这是启动临床试验所必需的。现在我们在实验室里有非常复杂的发现和转化科学。我们有非常复杂的老鼠模型，我们可以用它来测试这些药物，所以我们发现药物的能力大大提高了。这就是为什么在过去的15年里，药物开发渠道爆炸式增长。
问:这次批准是怎么来的?为什么?
制药商阿斯利康(AstraZeneca)正在开发他们的化合物，将这种药物与标准护理内分泌疗法相结合。他们在临床前模型和I期和II期临床试验中看到了活性，导致了大约一年前首次报道的三期临床试验，并于今年(2023年)发表在《新英格兰医学杂志》上。三期试验显示，无进展生存期延长了一倍多。当你看到这些，你就知道食品药品管理局会非常认真地看待这个问题，而且很可能会批准它。这是一个巨大的成就，因为它被称为班级首创;也就是说，它是第一个被批准针对任何适应症、任何癌症、任何谱系的特定蛋白质的药物。这是我们自20世纪90年代初以来一直在等待的事情。然而，这并不是说它是治疗的第一线。它被批准用于经过两轮治疗后肿瘤复发或恶化的患者。但在接下来的几年里，这种情况可能会发生变化，因为这种药物现在不是在临床试验环境中使用，而是在我们所说的现实世界的环境中，在世界各地的诊所和医院的肿瘤病房中。随着越来越多的患者接受治疗，我们看到反应率是什么样的，以及它在现实世界中的作用，它可能会被提升到二线治疗。还有许多其他II期和III期试验评估这种药物和其他AKT抑制剂的其他组合。再一次，这在肿瘤学领域引起了很多兴奋。
