许多准妈妈都知道，摄入足够的叶酸是避免婴儿在怀孕期间出现神经管缺陷的关键。但对于携带某些基因变异的人来说，叶酸缺乏可能是一生的斗争，可能导致严重的神经系统和心脏问题，甚至死亡。
现在，唐纳利中心的一项研究提供了如何及早识别那些风险最大的人的线索。
一种名为MTHFR(即5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶)的酶的缺陷会增加人体对叶酸的需求。MTHFR可以修饰叶酸或维生素B9，以产生其他必需的细胞成分。当一个人从父母那里继承了两个有缺陷的MTHFR基因拷贝时，就会发生MTHFR缺陷。疾病的严重程度取决于氨基酸残基组成的确切变化，氨基酸残基构成蛋白质，由人携带的两个基因拷贝编码。
“早期发现MTHFR缺乏症的好处是，你可以在生命的早期开始预防性治疗，包括高叶酸饮食，预防或减少最严重的影响，”弗里茨罗斯说，他是Temerty医学院唐纳利细胞和生物分子研究中心的分子遗传学教授，也是一项关于该疾病遗传原因的新研究的资深作者。
他们的研究结果发表在《科学》杂志上。
人群中可能有数千种变体，它们对叶酸代谢和健康的影响尚不清楚。了解哪些变异损害酶功能可以帮助预测，并可能预防与MTHFR缺乏症相关的负面后果。
这就是为什么Roth的团队决定构建所有可能的MTHFR变体，以识别那些功能不正常，因此可能影响健康的变体。这种方法被称为深度突变扫描，需要用20种天然存在的氨基酸中的另一种取代酶的656个氨基酸残基，并测试改变后的酶的功能如何。
这项研究是在世界各地的实验室进行的更广泛的实验测试人类变异功能的一部分，包括由罗斯共同创立的变异效应图谱联盟。今年秋天，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)启动了一项相关的“基因变异对功能的影响”计划
“这项工作的重点是提前做好准备，了解有害的变异，而不是等待变异在病人身上被识别出来，然后对其进行实验，”罗斯说，他也是西奈卫生系统Lunenfeld-Tanenbaum研究所的高级研究员，并担任加拿大综合生物学卓越研究主席。“我们希望在新产品出现时做好准备。”
为了测试变异的功能，研究人员将每一种变异一次导入贝克酵母细胞中，贝克酵母细胞被改造成缺乏它们自己的MTHFR基因，没有MTHFR基因，它们就不能在给定的培养基上生长。人类MTHFR变异体根据其挽救酵母生长的能力，被分为功能性或非功能性，或介于两者之间。
虽然破坏MTHFR功能的最具破坏性的突变是罕见的，但其他变异可以以更微妙的方式影响酶，使其效率降低。事实上，多达一半的人类携带至少一个MTHFR变体A222V的拷贝，其中氨基酸丙氨酸在222位变成了缬氨酸。对于10%携带两个副本的女性来说，富含叶酸的饮食可能足以避免出生缺陷的风险。
但是，如果在同一个体中也存在另一种功能未知的基因变体，那么拥有A222V拷贝可能会显著增加患病风险(无论对男性还是女性)。为了验证这一点，Roth的团队检查了所有MTHFR变体，但这次是与A222V一起。
罗斯说:“在正常的参考人类背景中，一种变异可能只产生一种影响，但与这种常见的A222V变异一起产生更强的影响，我们想调查一下。”
他们发现，常见的A222V变异可以影响其他变异的作用，而这些变异本身可能不会损害酶的功能。同一基因内不同氨基酸的变化可以相互作用，从而影响酶的功能，因此，在患者身上发现变异组合之前，识别它们之间的相互作用可能有助于预测疾病的严重程度。
