弗朗西斯克里克研究所的研究人员发现了一种新的炎症性肠病(IBD)的关键生物途径，可以用现有的药物靶向，为更有效的治疗提供了希望。这一发现围绕着免疫细胞中ETS2基因的增强子展开，可能会导致更好地管理IBD，影响全球数百万人。
Francis Crick研究所的科学家们发现了IBD中涉及ETS2蛋白的关键生物学途径，该途径可以用现有的MEK抑制剂药物作为靶点，从而潜在地减轻疾病症状。
弗朗西斯克里克研究所的研究人员与伦敦大学学院和伦敦帝国理工学院合作，发现了一种新的生物途径，在驱动炎症性肠病(IBD)和相关疾病中起着重要作用。这一途径可以被现有的药物靶向。
目前，全球约5%的人口(英国十分之一的人口)受到自身免疫性疾病的影响，比如IBD，它是克罗恩病和溃疡性结肠炎的总称。这些疾病也变得越来越普遍，截至2022年，英国有超过50万人患有IBD，几乎是之前估计的30万人的两倍。
尽管患病率越来越高，但目前的治疗方法并不是对每个患者都有效，而且由于我们对IBD病因的了解不完全，开发新药的尝试经常失败。
在发表在《自然》杂志上的一项研究中，克里克大学的科学家们深入研究了一个“基因沙漠”——一个不编码蛋白质的DNA区域——此前曾被认为与IBD和其他几种自身免疫性疾病有关。
他们发现这个基因沙漠包含一个“增强子”，这是一段DNA，它就像附近基因的音量刻度盘，能够增加它们制造的蛋白质的数量。研究小组发现，这种特殊的增强子只在巨噬细胞(一种已知在IBD中很重要的免疫细胞)中活跃，并促进了一种名为ETS2的基因，其水平越高，患病风险就越高。
通过基因编辑，科学家们发现ETS2对于巨噬细胞中几乎所有的炎症功能都是必不可少的，包括直接导致IBD组织损伤的几种功能。引人注目的是，仅仅增加静息巨噬细胞中ETS2的数量就能使它们变成炎症细胞，与IBD患者的炎症细胞非常相似。
研究小组还发现，以前与IBD相关的许多其他基因是ETS2途径的一部分，这进一步证明了它是IBD的主要原因。
ETS2 作为治疗目标
阻断ETS2的特定药物并不存在，因此研究小组寻找可能间接降低其活性的药物。他们发现，MEK抑制剂，一种已经用于治疗其他非炎症性疾病的药物，预计可以关闭ETS2的炎症作用。
研究人员随后对其进行了测试，发现这些药物不仅可以减少巨噬细胞的炎症，还可以减少IBD患者肠道样本的炎症。
由于MEK抑制剂可能对其他器官产生副作用，研究人员现在正与LifeArc合作，寻找将MEK抑制剂直接输送到巨噬细胞的方法。
克里克疾病遗传机制实验室组长、皇家自由医院和伦敦大学学院的胃肠病学顾问詹姆斯·李(James Lee)领导了这项研究，他说:“IBD通常发生在年轻人身上，可能导致严重的症状，扰乱教育、人际关系、家庭生活和就业。”迫切需要更好的治疗方法。
“以遗传学为起点，我们发现了一条似乎在IBD和其他炎症性疾病中起主要作用的途径。令人兴奋的是，我们已经证明，这可以作为一种有针对性的治疗方法，我们现在正在研究如何确保这种方法在未来的治疗中是安全有效的。”
克里克医学院的博士生克里斯蒂娜·斯坦基(Christina Stankey)与克里斯托弗·布尔日(Christophe Bourges)和利亚·马克西·哈格(Lea-Maxie Haag)共同撰写了第一作者，她说:“IBD和其他自身免疫性疾病非常复杂，有多种遗传和环境风险因素，所以找到一种核心途径，并展示如何用现有药物关闭这种途径，是一个巨大的进步。”
来自NIHR生物资源中心的志愿者，无论是否患有IBD，都提供了有助于本研究的血液样本。这项研究由英国克罗恩病和结肠炎、威康信托基金、MRC和英国癌症研究中心资助，研究人员与英国和欧洲的合作者合作。
英国克罗恩病和结肠炎协会的服务、倡导和证据主任露丝·韦克曼说:“每年，超过2.5万人被告知患有炎症性肠病。克罗恩病和结肠炎是复杂的、无法治愈的终身疾病，但像这样的研究正在帮助我们回答一些关于病因的重大问题。我们对炎症性肠病了解得越多，我们就越有可能帮助患有这些疾病的患者生活得更好。这项研究是朝着有朝一日可能摆脱克罗恩病和结肠炎的世界迈出的令人兴奋的一步。”
劳伦·戈莱特利今年27岁，在经历了胃痉挛、大便带血和排便习惯不规律后，于2018年被诊断出患有克罗恩病。
她说:“克罗恩病对我的生活产生了巨大影响。自确诊以来，我经历了一段艰难的道路，多次住院，服用了几种不同的药物，甚至做了一个临时造口袋的手术。患有炎症性肠病(IBD)最困难的事情之一是围绕它的不确定性。我仍然会突然发作，仍然会在医院呆很长时间。了解这项研究是如此令人兴奋和鼓舞。我希望这可能会对我自己和其他成千上万的IBD患者产生影响。”
为什么我们进化到携带基因变异l用印版印刷nic炎症吗?
关于ETS2增强子的疾病变体的不寻常之处在于它非常普遍，大约95%的IBD患者携带一个或两个副本。
克里克大学古代基因组学实验室研究古代DNA的本图斯·斯科格隆德和利奥·斯皮德尔与詹姆斯合作，揭示了这种基因变异首次出现的时间，表明它非常古老，至少有50万到100万年的历史，甚至存在于尼安德特人和其他古人类身上。
他们发现，这种变异之所以如此普遍，是因为打开ETS2似乎是对细菌感染的早期反应的重要组成部分。在抗生素出现之前，这可能在感染期间起到保护作用，这可能就是为什么今天我们这么多人仍然携带风险变异，以及为什么它在传染病高发地区更为常见的原因。
参考:“疾病相关基因沙漠指导巨噬细胞炎症通过ETS2”由c . t . Stankey c·布尔日l . m . Haag t . Turner-Stokes A . p . Piedade c . Palmer-Jones。爸爸,m·席尔瓦多斯桑托斯问:张先生,A·j·卡梅隆,A . Legrini t, c . s .木头,f . n .新的l . o . Randzavola l . Speidel A·c·布朗,A .大厅,f . Saffioti e·c·Parkes w·爱德华兹,h . Direskeneli p·c·格雷森l .江·A·默克尔g . Saruhan-Direskeneli A . h . Sawalha e . Tombetti A . Quaglia d索伯恩,J. C.奈特，A. P.罗奇福德，C. D.默里，P.迪瓦卡尔，M.格林，E.奈，J. I.麦克雷，N. B.贾米森，P.斯科格伦，M. Z.卡德，C.华莱士，D. C.托马斯和J. C.李，2024年6月5日，《自然》DOI: 10.1038 / s41586 - 024 - 07501 - 1
