科学家开发了一种革命性的多巴胺能系统类器官模型，为帕金森病和可卡因对大脑的长期影响提供了重要的见解。这个模型对于推进帕金森病的治疗和理解药物成瘾的持久影响是一个很有前途的工具。
多巴胺能系统的一个新的类器官模型揭示了其复杂的功能对帕金森病的影响该模型由奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的j
多巴胺在奖励和运动控制中的作用
一次完整的跑步，清晨咖啡因的冲击，烤箱里饼干的味道——这些奖励时刻都是由于神经递质多巴胺的冲击，由我们大脑神经网络中的神经元释放，称为“多巴胺能奖励通路”。
除了调节“奖励”的感觉，多巴胺能神经元在精细运动控制中也起着至关重要的作用，在帕金森病等疾病中失去了精细运动控制。尽管多巴胺很重要，但该系统的关键特征尚不清楚，而且目前还没有治愈帕金森病的方法。在他们的新研究中，IMBA的j
rgen Knoblich小组开发了一种多巴胺能系统的类器官模型，该模型不仅概括了该系统的形态和神经投射，而且还概括了其功能。
中脑腹侧的多巴胺能神经元(红色)和中脑腹侧向纹状体和皮质组织的投射(绿色)。来源:(c) Daniel Reumann/IMBA
通过模型了解帕金森病
震颤和运动控制的丧失是帕金森病的特征症状，是由于释放神经递质多巴胺的神经元的丧失，即多巴胺能神经元。当多巴胺能神经元死亡时，精细运动控制就会丧失，患者就会出现震颤和无法控制的运动。虽然多巴胺能神经元的丧失在帕金森氏症的发展中至关重要，但其发生的机制，以及我们如何预防甚至修复多巴胺能系统尚不清楚。
帕金森病的动物模型为帕金森病提供了一些见解，然而，由于啮齿动物不会自然发展为帕金森病，动物研究在概括该疾病的标志性特征方面被证明是不令人满意的。此外，人类大脑含有更多的多巴胺能神经元，它们在人类大脑内的连接方式也不同，向纹状体和皮层发送投射。
“我们试图开发一种体外模型，在所谓的脑类器官中概括这些人类特征，”丹尼尔·鲁曼解释说，他之前是IMBA j
rgen Knoblich实验室的博士生，也是该论文的第一作者。“脑类器官是人类干细胞衍生的三维结构，可以用来理解人类大脑的发育和功能，”他进一步解释说。
开发和测试类器官模型
该团队首先开发了所谓的腹侧中脑、纹状体和皮层(由多巴胺能系统中的神经元连接的区域)的类器官模型，然后开发了一种将这些类器官融合在一起的方法。就像在人脑中发生的那样，中脑类器官的多巴胺能神经元向纹状体和皮质类器官发出投射。“令人惊讶的是，我们观察到高水平的多巴胺能神经支配，以及多巴胺能神经元与纹状体和皮层神经元之间形成的突触，”Reumann回忆道。
为了评估这些神经元和突触是否有功能，研究小组与SAHMRI和澳大利亚弗林德斯大学的塞德里克·巴迪小组合作，研究这个系统中的神经元是否会开始形成功能性神经网络。事实上，当研究人员刺激含有多巴胺能神经元的中脑时，纹状体和皮层中的神经元对刺激做出了反应。鲁曼总结道:“我们成功地在体外模拟了多巴胺能回路，因为这些细胞不仅连接正确，而且还能协同工作。”
帕金森病治疗的潜在应用
多巴胺能系统的类器官模型可用于改善帕金森病的细胞治疗。在第一次临床研究中，研究人员将多巴胺能神经元的前体注射到纹状体中，试图弥补失去的自然神经支配。然而，这些研究成败参半。在与瑞典隆德大学Malin Parmar实验室的合作中，研究小组证明了多巴胺能祖细胞注射到多巴胺能类器官模型中成熟为神经元，并在类器官内扩展神经元投射。
该研究的通讯作者j
rgen Knoblich解释说:“我们的类器官系统可以作为测试细胞疗法条件的平台，使我们能够观察前体细胞在三维人体环境中的行为。”“这使研究人员能够研究如何更有效地分化祖细胞，并提供了一个平台，可以研究如何以高通量的方式将多巴胺能轴突招募到目标区域。”
对奖励系统的洞察
当我们感到奖赏时，多巴胺能神经元也会激活，从而形成我们大脑中“奖赏通路”的基础。但是当多巴胺能信号被扰乱时会发生什么，比如上瘾?为了调查这个问题，研究人员使用了一种众所周知的多巴胺再摄取抑制剂可卡因。当类器官长期暴露于可卡因超过80天时，多巴胺能回路在功能、形态和转录上发生了变化。即使在模拟戒断条件的实验结束前25天停止接触可卡因，这些变化仍然存在。
“即使在停止可卡因暴露近一个月后，可卡因对多巴胺能回路的影响仍然可见，这意味着我们现在可以在人类特异性体外系统中研究多巴胺能过度刺激的长期影响，”Reumann说
参考文献:“利用空间排列的腹侧中脑-纹状体-皮层组合体体外模拟人类多巴胺能系统”2023年12月5日，Nature Methods。DOI: 10.1038 / s41592 - 023 - 02080 - x
资助:奥地利科学院、奥地利联邦教育、科学和研究部、维也纳市、H2020欧洲研究理事会、奥地利科学基金、奥地利彩票、纽约干细胞基金会、H2020欧洲研究理事会、瑞典研究理事会、Rosetrees Trust、英国再生医学平台中心、Michael J. Fox帕金森研究基金会、医院研究基金会、Shake it up基金会、神经外科研究基金会、澳大利亚研究理事会
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