压力不仅仅是当我们不堪重负时感受到的压抑感;这是身体对急性或持续性紧张的自然反应。这种应激反应使我们能够迅速适应危险或环境的变化。但是，如果这种对生存至关重要的反应失控并成为一种永久状态，它就会引发广泛的负面影响:肥胖、心血管疾病、对感染的易感性增加、记忆障碍和抑郁都是慢性压力的典型影响。
到目前为止，医学治疗几乎完全集中在这些次要疾病的症状上。“唯一被批准的直接干预压力反应调节的药物有许多不想要的副作用。它实际上是作为一种堕胎药而开发的，它对压力的影响只是一种副作用，”苏黎世联邦理工学院神经科学研究所表观遗传学和神经内分泌学小组负责人卡塔琳娜·加普解释说。
在与其他三个ETH研究小组的合作下，Gapp现在已经开发出了一种很有前途的新型药物，可以在细胞培养和动物模型中精确定位并消除应激反应的控制中心——被称为糖皮质激素受体。在未来，这可能会使慢性抑郁症等与压力有关的疾病得到更有针对性的治疗，副作用也会更少。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。
通过消除受体蛋白，研究人员从一开始就阻止了应激激素皮质醇触发这种反应。这是因为为了激活负责应激反应的基因，皮质醇必须与糖皮质激素受体结合。这时身体会出现典型的压力症状，如脉搏加快、肌肉血流量增加、代谢活动激增、疼痛感下降和注意力集中。
与上述流产药物相比，新的ETH分子基本上只影响糖皮质激素受体。这要归功于所谓的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)方法，该方法允许药物靶向受体蛋白，并为细胞提供自然降解系统。
PROTAC药物分子由两个不同的功能亚基组成，它们共享一个连接。两个亚基中的一个与一种酶结合，这种酶用化学方法标记细胞中要降解的蛋白质。第二个亚基被设计成尽可能有选择性地与目标蛋白(POI)结合以使其失活。通过使酶和POI彼此靠近，药物分子确保蛋白质被标记并因此被降解。
虽然这个方法在理论上很优雅，但在实验室里却很难实现。使糖皮质激素受体的选择性标记发挥作用取决于确保两个功能亚基以尽可能有针对性的方式与标记酶和受体结合。此外，两个亚基之间的连接长度和类型必须与特定的酶-蛋白配对完全匹配。
设计、合成和全面测试潜在的PROTAC制剂需要来自各个学科的专业知识。Gapp能够依靠三个ETH研究小组的专业知识:Erick Carreira的有机化学家团队设计并合成了分子变体，Andreas Hierlemann在生物工程实验室的小组在细胞系统中进行了测量，由Johannes Bohacek领导的分子和行为神经科学小组的成员帮助在老鼠身上测试了效果。
“随着项目的进行，它变得越来越大，越来越复杂，”新闻出版总署回忆道。“与这些不同学科的顶尖专家合作是成功的关键。ETH为这种努力提供了理想的框架。”
随着他们朝着制造药物的方向发展，科学家们现在需要确切地了解分子如何在细胞中起作用，它的剂量/效应关系，它如何与其他分子相互作用，以及它是如何被人体吸收、分散和代谢的。即使一切进展顺利，也至少需要几年时间才能为患者准备好第一批应用程序。
新闻出版总署相信，PROTAC方法在制造新药方面具有巨大的潜力。Gap说:“与现有的只能阻断一种受体的药物不同，一个PROTAC分子能够一个接一个地标记大量的poi。”因此，所需的剂量和潜在副作用的数量都很低。
更多信息:Mahshid Gazorpak等人，利用PROTAC技术对抗应激激素受体激活，Nature Communications(2023)。DOI: 10.1038/s41467-023-44031-2期刊信息:自然通讯由苏黎世联邦理工学院提供引文:科学家开发了一种能够选择性抑制身体压力反应的代理(2024年，1月22日)检索自2024年1月22日https://medicalxpress.com/news/2024-01-scientists-agent-capable-inhibiting-body.html此文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
