在健康的大脑中，被称为自噬的多步骤废物清除过程通常会清除和降解受损的细胞成分，包括像tau和有毒线粒体这样的畸形蛋白质。否则，这些细胞碎片会像未收集的垃圾一样堆积起来，导致脑细胞(神经元)死亡，最终破坏阿尔茨海默氏症和某些其他神经退行性疾病患者的思维、记忆和推理等认知能力。
蛋白p62是一种选择性自噬货物受体，在清除错误折叠的tau蛋白和功能失调的线粒体中起主要作用，线粒体是包括神经元在内的所有细胞的能量发电站。通过自噬(在希腊语中是“自噬”的意思)，旧的或破碎的细胞物质最终在溶酶体中被消化和回收，溶酶体是一种膜结合结构，就像微型废物管理工厂一样。
现在，南佛罗里达健康大学(USF Health)伯德阿尔茨海默氏症中心的神经科学家首次报告称，蛋白磷酸酶Slingshot-1(简称SSH1)破坏了p62作为有效“垃圾收集器”的能力，从而损害了受损tau蛋白和线粒体泄漏毒素的处理。在一项临床前研究中，研究人员表明，SSH1在阻止p62介导的tau保护性清除方面的影响与SSH1在激活cofilin方面的作用是分开的，cofilin是一种在恶化tau病理中起重要作用的酶。
他们的研究结果发表在10月12日的《自噬》杂志上。
在他们的研究开始时，康博士的团队，包括第一作者和博士生Cenxiao (Catherine) Fang医学博士，已经知道，在清除不良线粒体(称为线粒体自噬)的情况下，TBK1酶会短暂地将磷酸盐添加到p62上。磷酸被特异性地添加到激活p62的氨基酸403 (SER403)位点。然而，还没有科学家发现什么酶能从p62中去除磷酸，即去磷酸化。
p62激活需要严格控制磷酸化，这是启动货物受体识别和收集被泛素标签标记为“垃圾”的细胞废物块的能力的早期关键步骤。简而言之，当自噬作用良好时，泛素化的tau和泛素化的线粒体被选择性地收集为目标，然后由自噬体(这个动态过程中的垃圾车)传递给破坏和回收。但是，垃圾收集器p62不会接触细胞的健康(未标记的)蛋白质和细胞器。
在一系列基因失活和过表达实验中，使用人类细胞系、原代神经元和小鼠牛头病模型，Kang博士的团队发现，SSH1特异性作用于SER403，是第一个从p62上去除这一关键磷酸的酶，导致p62失活。
“当某些东西失去平衡时，比如阿尔茨海默病相关蛋白Aβ的弹弓-1过度激活，那么SSH1就会开始从垃圾收集器p62上去除磷酸盐，本质上是传递‘停下来，不要做你的工作’的信息。”这会导致不良后果，比如受损的tau蛋白和有毒的线粒体的积累，”康博士说。
“如果我们能通过抑制过度活跃的Slingshot-1的抑制剂使磷酸化调节恢复平衡，我们就能增加p62清除有毒垃圾的正常活性。”
这项最新的研究建立在以前的USF健康研究的基础上，表明a β激活的cofilin，通过SSH1发生，本质上是从微管中释放tau蛋白，为神经元提供结构支持，从而促进tau蛋白缠结在垂死的神经细胞内的积累。在置换过程中，cofilin被运输到线粒体，随后对产生能量的线粒体造成损伤。康博士的研究小组对附带的cofilin引发的损伤进行了跟踪研究，他们预计会发现广泛存在的线粒体自噬现象，以清除患病的线粒体。
“我们得到了完全相反的结果，这意味着还有另一种机制影响着Slingshot-1调节线粒体的方式，”康博士说，“结果证明，它包含了p62的关键自噬机制。”
研究人员还表明，与tau病理相关的两个主要且完全独立的信号通路——一个与p62有关，另一个与cofilin有关——是由相同的酶SSH1调节的。
“除了SSH1-cofilin激活途径促进tau从微管位移外，本研究还强调了SSH1-p62抑制途径在损害错误折叠tau的自噬清除方面的差异，”研究作者报告说。
