对晚期乳腺癌患者的DNA进行解码，使科学家能够识别出不同的癌症“特征”，从而帮助预测哪些女性最有可能从降低雌激素的治疗中受益，同时使其他人免于不必要的治疗。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，基因突变与女性对芳香化酶抑制剂的反应有关。芳香化酶抑制剂通常是在手术前用于缩小大肿瘤的药物。这些突变还与乳腺肿瘤的临床特征有关，包括它们快速生长和扩散的可能性。
这项研究由巴恩斯犹太医院阿尔文·j·斯特曼癌症中心、华盛顿大学医学院和基因组研究所的医生和科学家共同参与，于6月10日发表在《自然》杂志的提前在线版上。
“这是第一个癌症基因组学研究之一，它超越了对与癌症有关的突变进行分类，找到了与治疗反应和其他临床特征相关的突变，”资深作者、基因组研究所联合主任伊莱恩·马迪斯博士说。“如果我们的结果在更大规模的研究中得到验证，我们认为基因组信息将成为医生在为患者选择几种治疗方案时考虑的又一个数据点。”
这项研究涉及77名绝经后妇女的DNA，这些妇女患有2期或3期雌激素受体阳性乳腺癌，这是乳腺癌最常见的形式。雌激素刺激这些肿瘤的生长，所有的女性都接受了芳香化酶抑制剂来降低体内的雌激素。这些药物可以缩小乳房肿瘤的大小，使许多妇女能够接受保乳手术，而不是乳房切除术。但芳香化酶抑制剂只对部分女性有效，医生也不知道原因。
为了回答这个问题，研究人员将肿瘤样本中的DNA与来自同一患者健康细胞的匹配DNA进行了比较，这使他们能够识别只发生在癌细胞中的突变。这种“不偏不倚”的方法发现了患者癌症背后的所有突变，而不仅仅是那些预期会发生的突变。
肿瘤样本来自参加由美国外科医师学会肿瘤组赞助的两项芳香酶抑制剂临床试验之一的妇女。作为这些试验的一部分，研究人员收集了有关这些女性肿瘤的详细信息，以及她们是否对术前四个月的芳香酶抑制剂治疗有反应。29个肿瘤样本来自对芳香酶抑制剂有抗药性的女性，48个来自对芳香酶抑制剂有反应的患者。
总的来说，科学家们注意到，对雌激素降低药物有反应的女性的肿瘤突变相对较少，而那些癌症对治疗有抗药性的女性的肿瘤突变率更高，基因组更复杂。
马迪斯说:“事后看来，这是有道理的，但这并不是我们预料到的。”
研究人员在肿瘤样本中发现了18个显著突变的基因，这意味着这些基因的改变比预期的要频繁。其中一些基因在乳腺癌中起着重要作用，但其他基因则完全出乎意料，包括一些在白血病中发挥作用的基因。
为了评估这18个基因的临床意义，研究人员扩大了研究范围，另外纳入了240名雌激素受体阳性乳腺癌患者，这些患者对芳香酶抑制剂治疗的反应也有记录。
他们发现，在许多患者的癌症中，有几个相对常见的基因似乎也与治疗反应有关。大约20%的女性肿瘤在一种名为TP53的强效肿瘤抑制基因中发生了突变。这些突变与对芳香酶抑制剂的不良反应和更容易转移的快速生长的肿瘤有关。携带TP53突变的女性也更有可能患上一种名为B型乳腺癌的亚型，这种亚型预后较差。
“与其给TP53突变的女性服用芳香酶抑制剂，还不如让她们立即接受手术并接受化疗，”该研究的主要作者、安海斯布希医学肿瘤学教授马修·埃利斯(Matthew Ellis)说，他在Siteman癌症中心和巴恩斯犹太医院治疗患者。
相比之下，MAP3K1及其姊妹基因MAP2K4的突变发生在约16%的患者中，并与对芳香酶抑制剂的良好反应有关。这些基因发生突变的女性更有可能患上生长缓慢、不会扩散的肿瘤，她们通常患有腔内A型乳腺癌，这种癌症预后良好。
另一个基因GATA3的突变似乎也预示着芳香酶抑制剂治疗的良好反应，而MALAT1(一长段非编码RNA)的突变似乎与不良结果相关。
大多数其他重要基因的突变发生频率太低，无法得出确切的结论，但埃利斯说，现在就否定它们的重要性还为时过早。
埃利斯说:“乳腺癌是如此普遍，以至于罕见的突变仍然可能涉及成千上万的女性。”“只有通过进一步的基因组研究，我们才能确定它们是否也在治疗反应中发挥作用。”
最近在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会会议上，埃利斯详细列出了雌激素受体阳性乳腺癌的低频突变，这些突变已经可以被现有药物靶向治疗，其中许多药物已被批准用于治疗乳腺以外的肿瘤。他说，像这样的研究可能会为根据肿瘤的基因组特征而不是其在体内的位置找到新的癌症治疗方法提供一个背景。
“作为一名医学肿瘤学家，我一直在寻找如何最好地治疗我的乳腺癌患者的线索，”他说。“我们刚刚开始看到，许多患者只有低频率发生的突变。针对这些突变应该是新的临床试验的重点。”
为了实现这一目标，Ellis和Mardis将很快在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中开始一项新的试验，根据肿瘤的基因组特征来决定治疗方案。可能从芳香酶抑制剂治疗中获益的女性将接受这种治疗，但那些不太可能起作用的女性将被分配到手术，然后是化疗和针对肿瘤“驱动”突变的药物。
