RNA干扰是一种基因调控机制，通过内源性microRNAs或小干扰RNA (sirna)下调特定基因的表达。尽管sirna具有广泛的基因沉默治疗潜力，但其不稳定性是开发基于sirna的药物的困难之一。
为了提高其稳定性，大多数已开发的基于sirna的药物在其核苷酸或磷酸二酯键上进行了化学修饰。然而，化学修饰并不是siRNA稳定的完美策略，因为广泛的修饰可能会中断siRNA的基因沉默活性，并诱导细胞毒性。
sirna由21-23个碱基的寡核苷酸双链组成，并形成a型螺旋结构，其中主要凹槽具有高负电位，因此可以与主要凹槽结合的阳离子分子有望稳定RNA双链并保护它们免受体液中的切割。基于这一想法，东京科学大学的有机化学家最近合成了一种人工阳离子低聚糖，寡聚二胺半乳糖4 (ODAGal4)，它可以优先结合RNA双链的主要凹槽以稳定siRNA (Iwata, RI)。et al。Org。Biomol。化学。https://doi.org/10.1039/c6ob02690g(2017))。
现在，东京都市医学研究所的Atsushi Irie和他的同事与东京科学大学的团队合作，开发了一种新的siRNA稳定策略，使用ODAGal4结合rna的硫代修饰。在9月9日发表在《科学报告》网络版上的这项研究中，研究人员证明了ODAGal4在体外强烈增强了sirna的生物学和热稳定性。
研究人员表明，ODAGal4在稳定sirna方面具有几个独特的特征。首先，ODAGal4可以提高各种独立于核苷酸序列的sirna的稳定性，因为ODAGal4与RNA双链的磷酸二酯键结合，而不是与核苷酸的核碱基结合。此外，重要的是，ODAGal4不会损害任何sirna的基因沉默活性。ODAGal4的这一特性与已知的化学修饰形成鲜明对比，这些修饰可能会中断sirna的基因沉默活性。因此，ODAGal4具有很大的siRNA稳定潜力，广泛应用于各种基于siRNA的药物。
其次，通过对siRNA进行化学修饰，ODAGal4对siRNA的稳定作用进一步增强;特别是，ODAGal4显著提高了具有磷酸化键的rna的稳定性。这种siRNA稳定性的改善优于其他化学修饰(例如，2'- o -甲基，锁定核酸和2'-脱氧-2'-氟核苷酸)，这表明ODAGal4与硫代磷酸酯修饰结合对于稳定siRNA非常有效。
最后，ODAGal4的另一个显著特性是它与RNA双链的结合特异性;ODAGal4与a型RNA螺旋结合，但不与b型DNA螺旋结合，也不与单链RNA/DNA结合。虽然各种由阳离子聚合物组成的基因传递系统已经被开发出来以稳定核苷酸，但这些聚合物的分子结构并不是专门用来结合核苷酸的。
聚合物与核苷酸的结合依赖于它们之间的离子相互作用，因此，由于聚合物与其他生物分子的非特异性结合，多阳离子配合物容易诱导细胞毒性。与之形成鲜明对比的是，ODAGal4由于其与RNA双链具有高亲和力的限制性结合而免于引起细胞毒性。
