阿片类药物是强效止痛药，但其使用受到阻碍，因为患者对其产生耐受性，需要越来越高的剂量，过量服用可导致呼吸抑制和死亡。加州大学戴维斯分校神经科学中心的研究人员最近的一项研究与现有的关于阿片类药物如何引起耐受性和呼吸抑制的想法相矛盾，并提出了一种新的，平衡的方法来开发更安全的镇痛药。这项研究发表在7月13日的《神经精神药理学》上。
“阿片类药物研究的圣杯是确定阿片类镇痛药的理想特性，以最大限度地缓解疼痛，同时减少不良副作用，”该论文的资深作者、加州大学戴维斯分校医学院生理学和膜生物学教授詹妮弗·惠斯勒说。“鉴于阿片类药物过量危机造成的破坏以及未能确定治疗严重和持续性疼痛的其他非阿片类药物目标，这一目标变得更加紧迫。”
惠斯勒是加州大学戴维斯分校神经科学中心的副主任，20多年来，她一直在研究成瘾性疾病及其合并症的神经生物学，以及如何制造更安全的阿片类药物。
阿片类药物通过与细胞上的mu阿片受体(MOR)连接而起作用。这种受体反过来通过g蛋白发出信号，也可以与一种叫做阻滞蛋白3的蛋白质结合。普遍的观点是，阿片受体与抑制素-3的作用是导致阿片类药物两种限制治疗的副作用的原因:导致过量死亡的呼吸抑制效应和导致剂量增加、成瘾和过量死亡风险增加的镇痛耐受性的发展。
这一理论导致了近二十年来对新型“超G蛋白偏向”阿片类药物的高度关注，这种阿片类药物可以有效激活G蛋白，但不会引起逮捕。
这也导致了数百万美元的投资，用于这些新的“超偏倚”阿片类药物的临床开发，包括最近fda批准的奥利克啶，惠斯勒预测，与我们现有的阿片类药物相比，它更容易产生耐受性和成瘾性。
惠斯勒实验室的研究小组挑战了流行的假设，他们用六种临床相关的阿片类药物和三种不同基因型的小鼠进行研究，这些基因型的小鼠促进吗啡介导的抑制素-3参与的能力各不相同。通过这种遗传和药理学方法，他们发现，抑制素-3的募集不会促进呼吸抑制，有效的抑制素-3参与减少了而不是加剧了镇痛耐受性的发展。
惠斯勒的数据为阿片类药物的开发提供了一种全新的方法。
惠斯勒说:“具体来说，我们建议努力开发一种‘平衡的’阿片类镇痛药，它能强烈促进抑制素-3的参与，就像我们的内源性内啡肽一样。”“鉴于对新型镇痛药的迫切需求和我们研究结果的范式转变性质，我们认为是时候尝试这种新方法了。”
这些研究表明，未来更安全的阿片类药物的开发应侧重于识别这种“平衡”的阿片类配体，这种配体可以招募G蛋白和阻滞蛋白3，从而模仿大多数内源性mu-阿片类受体激动剂的信号传导特征。
“有太多有偏见的激动剂，包括我们用来止痛的所有阿片类药物。惠斯勒说:“我们不知道平衡的方法是否会导致更安全的阿片类药物，直到我们有一个这样的分子库来测试。”
