具有BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞在保持遗传密码的完整性方面起着至关重要的作用，是癌症治疗的关键靶点。然而，很少有药物可以选择性地消除缺乏BRCA的细胞，而且没有一种药物可以在不引起耐药性风险的情况下这样做。但天普大学刘易斯·卡茨医学院(LKSOM)的科学家们现在认为，他们可以帮助解决这个问题，因为他们发现了一种小分子，可以通过阻断另一种DNA修复途径的活性，选择性地杀死缺乏brca的癌细胞。
根据LKSOM菲尔斯癌症研究所医学遗传学和分子生物化学助理教授Richard T. Pomerantz博士和该研究的高级研究员的说法，缺乏BRCA蛋白的癌细胞，通常促进被称为同源重组的DNA修复的主要机制，变得依赖于由称为RAD52的蛋白质介导的另一种DNA修复途径。Pomerantz博士和他的同事们首次证明了6-羟基- dl -dopa (6-OH-dopa)小分子对RAD52的选择性抑制可以在体外阻断brca缺陷癌细胞的生长，包括从白血病患者身上获得的细胞。
这项新发现于11月5日在线发表在《化学与生物学》杂志上。
“每个细胞都有冗余的DNA修复途径，”波莫兰兹博士解释说。“如果主要的DNA修复途径——brca介导的同源重组——出现缺陷，癌细胞就会适应并继续增殖。”
先前的研究表明，在BRCA1或BRCA2突变的细胞中，抑制RAD52会导致细胞死亡。另一方面，具有正常功能的BRCA蛋白的细胞不受RAD52活性丧失的影响，因为BRCA介导的主要DNA修复机制是完整的。
然而，在这项新研究之前，没有人发现RAD52的小分子抑制剂。RAD52的工作原理是形成一个结合单链DNA的大环状结构，与许多其他DNA结合蛋白相似，它缺乏酶活性。这些特征对药物发现提出了重大挑战，事实上，dna结合蛋白传统上被认为是小分子抑制剂无法达到的。
在发现6- oh -多巴之前，Pomerantz博士和同事们筛选了超过18000种化合物，6- oh -多巴是唯一一种持续阻止RAD52与单链DNA结合的小分子。细胞实验表明，6-OH-dopa对RAD52具有特异性，并通过破坏RAD52环结构起作用。在缺乏brca的细胞中，用该分子处理导致细胞生长和活力降低。相比之下，精通brca的细胞大多不受影响，这表明了一种新型精准医疗的潜力。
“这种效果就像把通常由四条腿支撑的桌子的两条腿打掉一样。一条腿因BRCA突变而丧失，另一条腿因RAD52抑制而丧失。只剩下两条腿，桌子就塌了，”波默兰茨博士解释说。“正常的细胞只有三条腿，因为只有RAD52的抑制作用，所以它们存活了下来。”
6-OH-dopa的发现不仅对乳腺癌和卵巢癌具有治疗意义——这两种疾病与BRCA突变最为相关。肺癌、前列腺癌、胰腺癌以及白血病也表现出BRCA缺乏。
Pomerantz博士正在推进进一步开发小分子的计划，并确定额外的RAD52抑制剂，用于brca缺陷动物模型的测试。在美国国立卫生研究院(NIH)和国防部(DoD)的支持下，与LKSOM微生物与免疫学系和费尔斯癌症研究所的Tomasz Skorski博士、LKSOM霉菌药物发现中心的研究人员以及洛克菲勒大学的科学家合作，Pomerantz博士希望这条研究线最终能走向临床试验。
