犬尿氨酸和血清素之间的不平衡会导致严重的后果，例如抑郁症。导致色氨酸代谢途径失衡的因素之一是炎症。本研究的目的是评估肿瘤坏死因子- α (TNFα)抑制剂治疗对强直性脊柱炎(AS)患者色氨酸代谢的影响。40例AS患者(男28例，女12例;平均年龄40±11岁)，有资格接受抗tnf -α治疗，前瞻性评估。从普通人群中招募健康志愿者20人作为对照组，其中男性7人，女性13人，平均年龄38±5岁。患者在治疗前后6个月进行了全面的临床和生化评估。采用巴斯强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)评估疾病活动性。采用贝克抑郁量表(BDI)评估抑郁障碍的存在。测定血清色氨酸、血清素、犬尿氨酸和喹啉酸的浓度。与对照组相比，犬尿氨酸途径在AS患者中占主导地位(p < 0.001)。令人惊讶的是，尽管临床改善，但治疗后AS患者血清色氨酸及其代谢物水平没有明显变化。此外，色氨酸代谢成分与AS的临床活动、抑郁症和实验室炎症标志物没有显著相关性。强直性脊柱炎患者色氨酸代谢途径可能受其他因素影响。
色氨酸是一种必需氨基酸，参与多种生理过程，包括神经元功能、免疫和肠道稳态(Comai et al. 2020)。在人类中，色氨酸通过两种途径代谢:犬尿氨酸和血清素途径，导致犬尿氨酸和犬尿氨酸代谢物(如犬尿酸及其拮抗剂喹啉酸)、血清素和褪黑素的形成。所有这些代谢物都起着重要作用。血清素和褪黑素调节神经传递、认知功能，并影响昼夜节律。犬尿氨酸在器官通讯和调节内源性炎症中具有重要的信号功能。虽然色氨酸的主要分解代谢途径是犬尿氨酸途径(占膳食色氨酸降解的95%)，但两种途径之间的平衡非常重要(Comai et al. 2020;Kanova和Kohout 2021;Wang et al. 2015)。
犬尿氨酸和血清素之间的不平衡会导致严重的后果，例如抑郁症。尽管如此，人们对维持它们之间平衡的机制知之甚少(Comai et al. 2020;Li et al. 2017;Bryleva and Brundin 2017)。导致色氨酸代谢两种途径失衡的因素之一是炎症(Comai et al. 2020;Kanova和Kohout 2021;Wang et al. 2015)。据推测，炎症诱导犬尿氨酸通路可能会降低色氨酸的可用性，从而导致血清素合成减少(Cervenka et al. 2017)。此外，越来越多的证据表明，炎症与犬尿氨酸通路失调有关，导致喹啉酸等神经毒性产物浓度增加(Comai et al. 2020;Kanova和Kohout 2021;Wang et al. 2015)。
自身免疫性疾病的慢性炎症可能影响色氨酸代谢途径，这可能是这类患者抑郁症高发的原因之一。然而，色氨酸通路在特定风湿性疾病中的确切作用尚未完全了解(Ogbechi et al. 2020;Buras et al. 2016;Ren et al. 2023)。似乎风湿性疾病的有效治疗，特别是使用新的生物药物-促炎细胞因子抑制剂，应该恢复犬尿氨酸和血清素途径之间的平衡。然而，生物抗风湿药物对色氨酸代谢变化的确切影响尚不清楚(Rani et al. 2022)。
我们特别关注强直性脊柱炎(AS)，其特征是慢性炎症和抑郁症的频繁发生，但c反应蛋白(CRP)介导的炎症和抑郁症状之间可能没有直接联系(Omar et al. 2022;Webers et al. 2020)。此外，色氨酸代谢途径在强直性关节炎中的重要性尚不清楚(Huang et al. 2022)。关于强直性脊柱炎生物治疗对抑郁症病程和色氨酸代谢途径的影响，我们所知甚少(Rani et al. 2022)。早在1964年，人们就注意到了类风湿性关节炎中色氨酸代谢的变化，尽管在强直性脊柱炎中没有发现这种变化(Beetham et al. 1964)。在最近的研究中，发现强直性脊柱炎患者犬尿氨酸途径代谢改变，肿瘤坏死因子- α (tnf - α)抑制剂的有效治疗导致犬尿氨酸/色氨酸比例降低，尽管治疗对其他代谢物的影响似乎有限(Eryavuz onmaz et al. 2021)。其他作者已经表明，强直性脊柱炎患者的血清素水平较低，在生物治疗期间甚至会进一步下降(Klavdianou等人，2016)。因此，结果不是明确的，需要进一步分析。
本研究的目的是评估tnf α-抑制剂生物治疗对强直性脊柱炎患者色氨酸代谢的影响。还评估了疾病活动性、炎症标志物、抑郁症状和色氨酸代谢产物之间的关系。
40例连续高加索强直性脊柱炎患者(男性28例，女性12例;平均年龄40±11岁)接受抗tnf -α治疗的患者在治疗前后6个月进行前瞻性评估。
纳入标准如下:(1)根据欧美共识组分类标准(Rudwaleit et al. 2009)诊断为强直性脊柱炎;(2)根据现行指南，疾病活动性高且使用两种非甾体类抗炎药(NSAIDs)治疗as失败(van der Heijde et al. 2017)。排除标准为:(1)心力衰竭(NYHA分类≥II)，(2)呼吸、肾脏或肝功能衰竭，(3)过去3个月内急性或机会性感染，(4)记录在案的HIV感染，(5)癌症(包括过去5年内发现并治愈的疾病)，(6)脱髓鞘疾病，(7)怀孕，(8)年龄在18岁以下或65岁以上，(9)精神障碍诊断，包括抑郁症，和/或精神治疗史。
所有患者均按照标准方案接受抗tnf - α治疗(阿达木单抗、certolizumab、依那西普、golimumab或英夫利昔单抗)(Rudwaleit et al. 2009)，在整个观察期内治疗没有任何变化。对于症状严重的患者，可自行决定是否使用非甾体抗炎药，但只有在整个抗tnf α治疗前和治疗过程中至少4周以相同剂量使用这些药物的患者才被纳入分析。
从普通人群中招募健康志愿者20人作为对照组，其中男性7人，女性13人，平均年龄38±5岁。对照组的参与者没有任何慢性疾病(没有服用任何药物)或抑郁症。不幸的是，对照组的性别分布与研究组略有不同，这是我们研究的另一个局限性。
患者在抗tnf α治疗前后6个月进行了全面的临床和生化评估。疾病活动性采用巴斯强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)进行评估(Zochling 2011)。采用贝克抑郁量表(BDI)评估抑郁障碍的存在(Robinson and Kelley 1996)。
临床检查时在空腹状态下采集血样。所得血清在- 80°C保存至测定。血清色氨酸、血清素、犬尿氨酸和喹啉酸的浓度按照制造商的说明，用特异性免疫测定法(immundiagnostics, Bensheim, Germany)测定。色氨酸、血清素、犬尿氨酸和喹啉酸的估计检测水平分别为1.46μmol/l、6.9 ng/ml、0.12μmol/l和1.23 ng/ml。所有其他实验室检查均由医院中心实验室例行进行。
统计学分析采用Statistica 13.0软件(StatSoft Polska, Kraków，波兰)。采用Shapiro-Wilk检验检验数据分布的正态性。由于获得的大部分数据(年龄和BMI除外)并非一致地呈现正态分布，并且由于分析组的规模较小，因此采用非参数统计方法对数据进行分析。采用Wilcoxon检验比较治疗前后相关参数。未配对资料间差异分析分别采用Mann-Whitney检验或χ2检验。变量间的相关性采用Spearman秩相关系数进行分析。数据以中位数和四分位数范围或平均值和标准差或百分比表示，视情况而定。p < 0.05认为差异有统计学意义。
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各研究组的详细特征见表1。
表1本研究及co .的特点控制集团
经6个月tnf - α抑制剂生物治疗后，疗效显著改善，临床和生化指标均反映出良好的疗效。
表2临床及生化反应6个月n治疗
所获得的结果表明，与对照组相比，强直性脊柱炎患者的色氨酸途径代谢发生改变，犬尿氨酸途径占主导地位-表3。
令人惊讶的是，治疗并没有显著影响色氨酸代谢(表4)。
表3色氨酸强直性部位的禁忌Ndylitis组和co控制集团
此外，色氨酸代谢成分与强直性脊柱炎的临床活动和实验室炎症标志物没有显著相关性。
表4色氨酸治疗前后忌食
考虑到BDI的临界值≥11，在治疗前，40名参与者中有14名(35%)患有抑郁症。治疗后BDI评分有统计学意义的改善(10±6∶5±4;p < 0.001)，只有5例(12%)患者治疗后BDI≥11。令人惊讶的是，在疾病活动性、炎症参数或色氨酸代谢物方面，有抑郁和无抑郁患者组并没有显著差异(表5)。此外，抑郁程度与这些变量没有显著相关(表5)。
表5有无抑郁患者的比较
正如预期的那样，我们的研究结果显示，与对照组相比，强直性脊柱炎患者的色氨酸代谢改变，以犬尿氨酸途径为主。虽然研究组和对照组之间的性别分布不相同，这可能对炎症、色氨酸代谢和抑郁有影响(Casimir et al. 2010;Songtachalert et al. 2018;Knight et al. 2020)，我们的研究结果证实了文献中的报道(Eryavuz onmaz et al. 2021;Klavdianou et al. 2016)。色氨酸-犬尿氨酸通路被认为是炎症的重要参与者。少量色氨酸转化为血清素和褪黑素，而大约95%的色氨酸通过吲哚胺2,3-双加氧酶1和2 (IDO-1, IDO-2)或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)代谢为犬尿氨酸。正常情况下，色氨酸主要由TDO2代谢，IDO起次要作用(Ye et al. 2019)。然而，在许多以慢性炎症为特征的疾病中，如自身免疫性疾病，ido介导的色氨酸代谢被强烈激活(?kesson et al. 2018)。促炎细胞因子如TNFα、IL-6、IL-17、IL-23的过量产生有助于改变色氨酸代谢(m
ller 2014)。因此，我们期望通过直接阻断TNFα有效治疗强直性关节炎患者的炎症，将导致色氨酸代谢平衡的改善。
令人惊讶的是，我们发现在接受TNFα抑制剂治疗的AS患者中，血清色氨酸及其代谢物水平没有显著变化，尽管临床有所改善。此外，色氨酸代谢成分与炎症的实验室标志物没有显著相关性。考虑到色氨酸向犬尿氨酸代谢的增加可能是由TNF-α水平升高引起的(O'Connor等，2009;El-Bakly and Hasanin 2014;Lorkiewicz and Waszkiewicz 2021;Milaneschi等人2021;Schiller et al. 1992)，我们的研究结果可能相当令人惊讶。然而，这些被TNFα激活的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)导致犬尿氨酸途径占主导地位的假设机制已经在临床前研究中进行了研究(O'Connor et al. 2009;El-Bakly and Hasanin 2014)。与我们的研究相比，人类研究中类似的观察结果涉及不同的患者群体。感染(Lorkiewicz and Waszkiewicz 2021)和癌症(Schiller et al. 1992)。然而，我们的研究结果与之前关于一组强直性脊柱炎患者的报道部分一致，其中TNFα抑制剂有效治疗导致犬尿氨酸/色氨酸比例下降，尽管治疗对其他代谢物的影响似乎有限(Eryavuz onmaz et al. 2021)，甚至在生物治疗期间血清素水平下降(Klavdianou et al. 2016)。
对我们观察结果的部分解释可能是许多因素影响色氨酸代谢途径(Correia和Vale 2022)。抗tnf - α治疗是一种非常有效的治疗风湿病，但不能调节所有的炎症途径。TNFα和干扰素γ (IFNγ)都是强效的促炎细胞因子，已知能够干扰色氨酸代谢途径(Werner-Felmayer et al. 1989)。TNFα抑制剂可能在不下调IFNγ控制下的生化途径的情况下调节免疫功能，而其他炎症级联反应则被显著抑制。TNFα抑制剂可能通过调节主要的th2型免疫反应发挥其有益作用，而不依赖于对IFNγ调节的途径的任何影响。但同样在这种情况下，th2型和th1型免疫之间应该仍然存在相互作用，这应该间接减少犬尿氨酸途径的激活(Schuerwegh et al. 2003)。所以，这并不能完全解释我们的结果;因此，这些机制可能更加复杂。
强直性脊柱炎是一种以异位骨化形式过度骨形成为特征的疾病。强直性脊柱炎中参与新骨形成的分子途径是复杂的，尚未完全了解(Klavdianou et al. 2022)。TNFα抑制剂可增加AS患者的骨密度(BMD) (Kang et al. 2013)。同时，测量与Lrp5突变相关的高骨量综合征患者的血清血清素水平低于健康对照(Frost et al. 2010)，并在这些患者中发现血清素水平与骨密度呈负相关(Frost et al. 2011)。因此，血清素也可能参与AS的新骨形成，这可能导致TNF抑制剂对色氨酸代谢物浓度的矛盾作用(Klavdianou et al. 2016, 2022)。然而，这一假设也不能完全解释我们的研究结果。
综上所述，我们在此报道强直性脊柱炎患者使用TNFα抑制剂治疗对色氨酸代谢途径没有影响;然而，我们不能清楚地确定造成这些观察结果的机制。据我们所知，这是第一个研究TNFα抑制剂对强直性脊柱炎患者犬尿氨酸和血清素通路平衡影响的研究。本研究的潜在局限性是我们的队列规模较小。我们的研究也有一些其他的缺点:如缺乏测量犬尿氨酸途径酶活性和其他炎症标志物。另一个限制是研究组和对照组的性别分布不平等。由于上述限制，我们的结果只能被视为初步的。为了研究这一观察结果，需要对TNFα抑制剂调节的可能的下游途径进行长期研究。
与对照组相比，强直性脊柱炎患者色氨酸代谢的改变与犬尿氨酸途径的优势得到了证实。令人惊讶的是，强直性脊柱炎患者接受TNFα抑制剂治疗后，血清色氨酸及其代谢物水平没有显著变化，尽管临床有所改善。此外，色氨酸代谢成分与强直性脊柱炎的临床活动、抑郁症和实验室炎症标志物没有显著相关性。强直性脊柱炎患者色氨酸代谢途径可能受其他因素影响。
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