佛罗里达大学开发的一种新的mRNA癌症疫苗有望通过引发快速免疫反应来治疗胶质母细胞瘤。该疫苗在动物和一小群患者身上进行了测试，采用了个性化的肿瘤细胞和创新的纳米颗粒技术。即将进行的试验将进一步探索其在成人和儿童中的安全性和有效性。
在四名成年患者的首次人体临床试验中，佛罗里达大学研制的mRNA癌症疫苗迅速重新编程了免疫系统，以靶向胶质母细胞瘤，这是最致命和最具侵袭性的脑肿瘤。
这些结果反映了10名患有自然发生的脑瘤的宠物狗患者的结果，这些患者的主人同意他们参与，因为他们没有其他治疗选择，以及临床前小鼠模型的结果。这一突破现在将在脑癌的一期儿科临床试验中进行测试。
5月1日在《细胞》杂志上报道，这一发现代表了一种潜在的新方法，可以利用mRNA技术和脂质纳米颗粒的迭代来招募免疫系统来对抗臭名昭著的治疗耐药癌症，类似于COVID-19疫苗，但有两个关键区别:使用佛罗里达，患者自己的肿瘤细胞来制造个性化疫苗，以及疫苗内新设计的复杂递送机制。
新的递送系统和快速免疫反应
“我们注射的不是单个颗粒，而是像洋葱一样包裹在一起的颗粒簇，就像一袋洋葱一样，”资深作者、佛罗里达大学健康儿科肿瘤学家伊莱亚斯·塞约尔(Elias Sayour)博士说，他是新疫苗的先驱，像其他免疫疗法一样，试图“教育”免疫系统肿瘤是外来的。“我们在癌症的背景下这样做的原因是这些簇比单个粒子以更深刻的方式提醒免疫系统。”
佛罗里达大学Preston a . Wells Jr.脑肿瘤治疗中心RNA工程实验室的首席研究员、佛罗里达大学健康癌症中心和麦克奈特脑研究所的首席研究员Sayour说，最令人印象深刻的发现之一是，这种新方法通过静脉注射，迅速激发了免疫系统对肿瘤的强烈排斥反应。Sayour领导了多机构研究小组。
他说:“在不到48小时的时间里，我们可以看到这些肿瘤从我们所说的‘冷’状态(免疫冷，很少免疫细胞，非常沉默的免疫反应)转变为‘热’状态，非常活跃的免疫反应。”“考虑到这发生得如此之快，这是非常令人惊讶的，这告诉我们，我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期部分来对抗这些癌症，这对解开免疫反应的后期影响至关重要。”
胶质母细胞瘤是最具破坏性的诊断之一，中位生存期约为15个月。目前的治疗标准包括手术、放疗和化疗的结合。
这项新发表的论文是七年研究成果的高潮，这些研究从临床前小鼠模型开始，然后对10只自发患上晚期脑癌且没有其他治疗选择的宠物狗进行临床试验。该试验是与佛罗里达大学兽医学院合作进行的，征得了业主的同意。佛罗里达大学兽医学院的兽医神经学家Sheila carrera - justz博士说，狗是恶性神经胶质瘤的自然模型，因为它们是唯一一种会发生自发性脑瘤的物种。她正在与Sayour合作进行临床试验。她说，狗的神经胶质瘤普遍是晚期的。
mRNA疫苗的发展和未来试验
在用个性化mRNA疫苗治疗了自发脑癌的宠物狗后，Sayour的团队将研究推进到一个小型的食品和药物管理局批准的临床试验，旨在确保安全性和测试可行性，然后再扩展到更大规模的试验。
在一组四名患者中，研究人员从每位患者自己手术切除的肿瘤中提取了一种名为RNA的遗传物质，然后将信使RNA (mRNA)——每个细胞(包括肿瘤细胞)内部的蓝图——扩增并包裹在新设计的生物相容性脂质纳米颗粒的高科技包装中，使肿瘤细胞在重新注射到血液中时“看起来”像一种危险的病毒，并促使免疫系统产生反应。该疫苗针对每位患者进行了个性化设计，目的是最大限度地利用他们独特的免疫系统。
“以这种方式制造mRNA癌症疫苗的证明，在小鼠、自发患上癌症的宠物狗和患有脑癌的人类患者中产生了类似的强烈反应，这是一个非常重要的发现，因为我们常常不知道动物的临床前研究能否很好地转化为患者的类似反应。”佛罗里达大学临床和转化科学研究所主任、佛罗里达大学脑肿瘤免疫治疗项目主任、该论文的合著者杜安·米切尔说。“虽然自COVID大流行以来，mRNA疫苗和疗法肯定是一个热门话题，但这是一种新颖而独特的方式来传递mRNA，以产生我们在动物和人类身上看到的这些真正重要而快速的免疫反应。”
虽然在试验中评估疫苗的临床效果还为时过早，但患者要么无病生存的时间比预期的长，要么存活的时间比预期的长。
这10只宠物狗的平均寿命为139天，而患有这种疾病的狗的平均寿命为30至60天。
下一步，在美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)和儿童癌症研究基金会(CureSearch for Children’s Cancer foundation)的支持下，将进行一项扩大的I期临床试验，包括多达24名成人和儿童患者，以验证研究结果。一旦确定了最佳安全剂量，估计将有25名儿童参加第二阶段，Sayour说，他是佛罗里达大学医学院神经外科和儿科系的副教授，也是佛罗里达大学健康部的一部分。
儿科试验和未来方向的伙伴关系
在新的临床试验中，Sayour的实验室将与一个由多个机构组成的联盟——儿科神经肿瘤学联盟(Pediatric neurooncology consortium)合作，将这种免疫疗法送到全国各地的儿童医院。佛罗里达大学健康癌症中心免疫肿瘤学和微生物组研究项目的联合负责人Sayour说，他们将通过接收单个患者的肿瘤，在佛罗里达大学制造个性化疫苗并将其送回患者的医疗团队来实现这一目标。
尽管结果令人鼓舞，但作者说，一个限制是如何最好地利用免疫系统，同时最大限度地减少潜在的不良副作用的不确定性。
Sayour说:“我希望这能成为我们治疗病人的新范例，一种调节免疫系统的新平台技术。”“我希望这种方法现在能与其他免疫疗法协同作用，也许能解开那些免疫疗法的谜团。我们在这篇论文中表明，你实际上可以与其他类型的免疫疗法协同作用，所以也许现在我们可以有一种免疫疗法的组合方法。”
Sayour和Mitchell持有与疫苗相关的专利，这些专利将由ionologi Inc.授权。ionologi Inc.是一家从佛罗里达大学“分拆”出来的生物技术公司，Mitchell持有该公司的股份。
参考:作者:Hector R. Mendez-Gomez、Anna DeVries、Paul Castillo、Christina von Roemeling、Sadeem Qdaisat、Brian D. Stover、谢超、Frances Weidert、Chong Zhao、Rachel Moor、Ruixuan Liu、Dhruvkumar Soni、Elizabeth Ogando-Rivas、Jonathan Chardon-Robles、James mcguness、Dingpeng Zhang、Michael C. Chung、Christiano Marconi、Stephen Michel、Arnav Barpujari、Gabriel W. Jobin、Nagheme Thomas、Xiaojie Ma、Yodarlynis Campaneria、Adam Grippin、Aida Karachi、Derek Li、Bikash Sahay、Leighton Elliott、Timothy P. Foster、Kirsten E. Coleman、Rowan J. Milner、W. Gregory Sawyer、John A. Ligon、Eugenio Simon、Brian Cleaver、Kristine Wynne、Marcia Hodik、Annette M. Molinaro、Juan Guan、Patrick Kellish、Andria Doty、Ji-Hyun Lee、Tara Massini、Jesse L. Kresak、黄建平、Eugene I. Hwang、Cassie Kline、Sheila carrera - jujuz、Maryam Rahman、Sebastian Gatica、Sabine Mueller、Michael Prados、Ashley P. Ghiaseddin、Natalie L. Silver, Duane A. Mitchell和Elias J. Sayour, 2024年5月1日，Cell。DOI: 10.1016 / j.cell.2024.04.003
