Eptinezumab是一种人源化IgG1免疫球蛋白单克隆抗体，静脉注射作为预防性偏头痛治疗。先前进行的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，患有发作性和慢性偏头痛的成年人每月偏头痛频率显著降低。本研究旨在扩展目前的研究结果，并评估eptinezumab作为阿拉伯联合酋长国慢性和发作性偏头痛患者预防性治疗的疗效。本研究旨在代表第一个真实世界的证据，并有望作为一个有价值的补充，现有文献的主题。
这是一项回顾性探索性研究。该研究的参与者是诊断为发作性或慢性偏头痛的成人(≥18岁)患者。根据既往预防性治疗失败的历史对患者进行分类。为了最终评估治疗效果，我们只纳入了至少有6个月临床随访资料的患者。在基线时评估患者每月偏头痛的频率，并在第3个月和第6个月再次评估。主要目的是评估eptinezumab在降低慢性和发作性偏头痛患者偏头痛频率方面的疗效。
总共确定了100名参与者，其中53人在第6个月完成了研究方案。其中女性40例(75.47%)，阿联酋本地人46例(86.79%)，药学16例(30.19%)na?ve，从未尝试过任何预防治疗。此外，25例(47.17%)患者符合慢性偏头痛(CM)的标准，而其余28例(52.83%)患者被诊断为发作性偏头痛(EM)。所有参与者的基线月偏头痛频率(MMD)为12.23(4.97)天，CM患者为15.56(3.97)天，EM患者为9.25(3.76)天;到第6个月，这些频率分别降至3.66(4.21)、4.76(5.32)和2.68(2.61)。总体而言，58.49%的参与者在第6个月时MMD频率减少了75%以上。
参加该试验的患者在第6个月经历了临床显着的烟雾病减少。Eptinezumab耐受性良好，并有一个显著的AE导致中止研究。
偏头痛是一种神经系统疾病，据估计全球14.0%的人口患有偏头痛。这是一种非常普遍的情况，可以对个人的生活质量产生重大影响。偏头痛对个人生活的影响可以从刺激到使人衰弱，这取决于发作的严重程度和个人控制症状的能力[1]。因此，考虑到偏头痛对个人生活质量的重大影响，确实有必要进行充分的研究，以提高我们对这种疾病的病理生理学和治疗的理解[2]。关于偏头痛发病的普遍观点将疼痛归因于颅内组织内的神经血管扩张，部分由降钙素基因相关肽(CGRP)的释放引起[3]。CGRP普遍存在于三叉神经节，在伤害感觉中起积极作用[4]。
最近的抗偏头痛药物尝试专门针对CGRP受体;eptinezumab就是这种情况，该药物于2020年获得FDA批准[5]。Eptinezumab是一种人源IgG1免疫球蛋白单克隆抗体(-mAb)，静脉注射用于预防偏头痛[6]，通过与α-CGRP和β-CGRP结合起作用。
Eptinezumab作为第一个静脉注射CGRP-mab的地位，由于其高结合亲和力和提高的剂量精度，以及直接给药进入血液，允许100%的生物利用度，提供了与同类类似药物相比的潜在优势。通过一项为期2年、开放标签、安慰剂对照的研究，128名患有慢性偏头痛的成年人每3个月静脉注射300毫克，共8次，然后随访5个月。第一次注射后1个月，61.10%的患者报告病情改善;末次注射后5个月，这一比例提高至83.30%[7]。
2020年进行了一项名为PROMISE-2的类似研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估eptinezumab作为预防性偏头痛治疗策略的可行性[8]。该研究的参与者每隔12周接受100mg或300mg剂量的eptinezumab静脉注射，并从筛查开始观察32周。与安慰剂相比，两种剂量都显著降低了偏头痛的频率。此外，这些益处在第二次给药后得到加强，可能表明复合效应。在本研究及其前身PROMISE-1中，如果参与者有混淆性疼痛综合征或未治疗的精神疾病，或近期接受过单克隆抗体治疗或肉毒杆菌毒素注射，则被排除在外[9]。
目前的这项研究为eptinezumab在现实世界中作为预防性偏头痛治疗的潜在应用提供了见解。在阿拉伯联合酋长国(UAE)，所有阿联酋国民都可以免费获得eptinezumab，非阿联酋居民也可以部分获得eptinezumab，共付费用在20%至30%之间。然而，关于长期安全性影响，以及这种治疗方法如何在现实环境中对不同人群产生不同的影响，我们的知识仍然存在差距。此外，对主要阿拉伯人口的关注使得在关键试验中对报告不足的人口进行药物治疗的独特证据。尽管其患病率在全球估计范围内，但仍缺乏评估阿拉伯人群偏头痛治疗策略的实证研究[10]。
这是一项回顾性、单点探索性研究。研究的参与者是根据国际头痛疾病分类(ICHD-3)标准诊断为发作性或慢性偏头痛的成人(≥18岁)患者。
为了本研究的目的，招募的患者根据他们以前的预防性治疗失败(PPTF)或缺乏PPTF进行分类。这些患者先前报告cgrp -mab或其他口服预防性治疗结果不满意或无效，并选择改用依替单抗作为替代方案。没有任何PPTF的患者视为treatment-na?ve。值得注意的是，“na?ve”一词指的是没有尝试过其他抗cgrp基础疗法或任何标准护理口腔治疗来预防偏头痛的个体。在所有参与者中，最常见的ppft是galcanezumab和erenumab。所有参与研究的患者在基线评估后初始剂量为100mg依替单抗;然而，根据病人的个人需要，这个剂量可以增加到300毫克。基线MMD和所有其他患者人口统计数据在首次给药前的首次临床访问期间进行评估和记录。在与神经科医生进行彻底讨论后，患者同意开始或改用eptinezumab作为偏头痛治疗策略，并同意每3个月进行一次额外剂量和随访评估。
人口统计信息、诊断、用药史和基线烟雾病来源于临床记录。参与者对治疗效果的感知同样记录在临床记录中，以及他们的“头痛日记”中，他们被要求记录治疗后的症状。患者头痛日记从基线、整个治疗期间和随后的随访开始保存和记录。根据评估期间烟雾浓度的变化来确定治疗效果。根据有无不良事件(AE)来确定治疗安全性。
评估患者MMDs的基线频率，随后给予初始100mg剂量的eptinezumab。然后在初始评估后的3个月和6个月对他们进行重新评估并给予额外剂量。在数据分析时6个月内未完成研究方案的患者不包括在最终分析中。在评估eptinezumab-jjmr的安全性和耐受性时，记录并考虑了ae的发生。
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并符合GCP和适用的监管要求。美国精神病学和神经病学中心机构审查委员会放弃了对这项研究知情同意的需要，因为它涉及回顾性分析。在研究开始前获得了所有相关的伦理、卫生当局、数据隐私和特定地点的批准。根据该网站当地机构审查委员会的规定，获得了相应伦理委员会的知情同意豁免。所有作者都有权查阅研究数据。
患者识别过程如图1所示，进行了精确的识别，其中100名患者被识别为可能纳入数据分析的患者。每位患者都经过仔细筛选，并根据至少两剂eptinezumab的施用进行鉴定。共有53例患者完成了为期6个月的随访，因此纳入了有效性分析。如果患者尚未达到6个月的随访，则将其排除在有效性分析之外。排除的47例患者仍在接受治疗，但未达到6个月随访点;因此，他们的排除并不是因为缺乏疗效而停药。
图1
纳入标准流程图
主要目的是研究静脉注射eptinezumab作为预防性偏头痛治疗的有效性和安全性。目的是检查诊断为慢性偏头痛和发作性偏头痛的患者在预后方面可能存在的差异。
作为次要终点，研究了至少一种PPTF患者的治疗疗效和安全性差异。因此，除了treatment-na?ve患者外，先前已开过galcanezumab或erenumab的参与者也被纳入结果分析。
描述性统计包括以下人口统计学和临床信息:性别、国籍、年龄、偏头痛发病年龄、PPTF和诊断(CM或EM)。治疗效果是根据患者的证词来评估的，根据头痛日记，从接受治疗以来MMD的基线变化。此外，鉴于本研究的重点是预防保健，没有调查伴随急性药物。
下面的分析是探索性的，并没有参考任何具体的假设。数值变量如MMD被报告为均值和标准差(SD)，而分类变量被报告为频率和百分比。采用配对双尾t检验分析临床评估间平均烟雾度的差异。作为一项回顾性研究，由于研究人群是基于可得性的，因此不需要计算样本量。本研究没有遗漏任何数据。
摘要
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在这100名患者中，除一人外，其余患者在提交本报告时仍在接受治疗。然而，53例患者仅符合纳入标准，被纳入最终分析。描述性统计数据如表1所示。在人群池中，25例(47.17%)患者符合CM诊断标准，而其余28例(52.83%)患者被诊断为EM。参与者的平均(SD)年龄为36.42(10.55)岁，而偏头痛的平均发病年龄为29.43(8.74)岁;这些方法在CM和EM患者之间没有显著差异。
表1患者情况脚本统计和ba溶液的数据
该研究人群的一个关键特征是绝大多数女性(75.47%)和阿联酋参与者(86.79%)。纳入疗效分析的53例患者中，35例(66.04%)有1次PPTF病史，2例(3.77%)有2次PPTF病史。总体而言，PPTF病史分布相对均匀，naive、erenumab和galcanezumab患者分别占30.19%、30.19%和32.08%。在其余7.55%的参与者中，4名参与者以前曾尝试过其他预防治疗，2名参与者以前服用过氟桂利嗪(一种钙拮抗剂)，另外2名参与者有2种pptf的历史;两人之前都开过erenumab和galcanezumab。在6个月前完成研究方案的53名患者中，14名(26.42%)在治疗开始后的某个时间点由于反应不足而增加了剂量，从100毫克增加到300毫克。在这种情况下，反应不足指的是MMDs减少不到50%。14例患者中，8例符合CM诊断标准。
所有参与者的平均(SD) MMD基线频率为12.23(4.97)。当单独检查CM和EM数据时，MMD基线频率分别偏离到15.56(3.97)和9.25(3.76)。CM和EM患者的平均烟雾频率差异有统计学意义(p < 0.001)。
在所有患者中，平均(SD) MMD频率在第3个月(M3)从12.23(4.97)下降到5.21(5.73)，在第6个月(M6)下降到3.66(4.21)。特别是CM患者，平均MMD从基线(BL)时的15.56(3.97)下降到(M3)时的7.76 (6.78)，M6时的4.76(5.32)。EM患者的平均BL MMD从M3的9.25(3.76)下降到M3的2.93 (3.30)，M6的2.68(2.61)。在所有患者中，MMD从BL到M3 (p < 0.001)和BL到M6 (p < 0.001)的减少具有统计学意义，M3到M6的减少也具有统计学意义(p=0.02)。在独立分析CM和EM患者时，这一趋势也成立。对于CM患者，配对双尾t检验显示，从BL到M3的变化(p < 0.001)、BL到M6的变化(p < 0.001)、M3到M6的变化(p=0.03)具有统计学意义。同样，对于EM患者，t检验显示从BL到M3 (p < 0.001)和BL到M6 (p < 0.001)的变化具有统计学意义，但M3到M6的变化无统计学意义(p=0.745)。这些结果如图2所示。
图2
随访评估中烟雾病的变化:(i)总体，(ii)慢性，(iii)发作性
如图3所示，58.49%的患者在第6个月时烟雾病频率至少降低了75%。此外，只有15.09%的患者经历了烟雾病减少不到50%。CM(60.00%)和EM(57.14%)患者减少75%以上的比例相似。与EM患者(57.14%)相比，CM患者最初的反应较差(32.00%在第3个月达到> 75%)。
图3
烟雾病频率较基线降低< 25%、25-50%、50% - 75%或> 75%的患者比例;在第一次给药后3个月和6个月进行评估:(i)整体，(ii)慢性，(iii)发作性
作为本研究探索性目标的一部分，根据患者的PPTF病史或缺乏病史对患者进行分类。如表2所示，na?ve患者与有PPTF病史的患者在以下变量上进行了平均比较检验:年龄、偏头痛发病年龄、基线MMD频率、M3 MMD频率和M6 MMD频率。Na?ve和PPTF患者在平均年龄(p=0.174)和偏头痛发病年龄(p=0.702)上无显著差异。此外，na?ve和PPTF患者在基线MMD频率上无显著差异(p=0.881)。然而，在M3时，na?ve患者(平均=2.13,SD=1.86)的平均MMD频率显著低于PPTF患者(平均=6.61,SD=6.36) (p < 0.001)。表2给出了完全描述性统计和t检验结果。
表2 PPTF组分组记录统计和患者结果
在最初的招募人群(n=100)中，有3名患者报告了ae，其中只有1名患者因停止治疗而被排除在数据分析之外。最常见的ae是瘙痒/皮肤刺激(2.0%)和眼泪/视力模糊(2.0%)。被排除在外的患者报告头痛加重、畏光加重和丘疹样皮疹。结果，他们被停止了这项研究。其余2例患者在输液过程中出现轻微不良反应;然而，这些问题很快得到解决，并没有影响他们继续治疗的能力。一名患者出现瘙痒、鼻漏和泪眼，在输液10分钟后消失。第二名患者出现短暂的视力模糊，在主治医生的监督下，同样在10分钟后消失。两例患者出院时病情稳定，并能继续随访治疗，无再次发生不良反应。其余受试者对Eptinezumab的耐受性良好。
据我们所知，这项研究代表了第一个静脉注射偏头痛治疗的真实世界证据研究，也是第一个研究阿联酋慢性和发作性偏头痛患者静脉注射偏头痛药物的疗效和耐受性的研究。与我们的研究类似，其他单克隆抗体的真实数据也验证了我们对这些疗法有效性的理解[11,12]。此外，目前的研究包括了不同的患者群体，他们在治疗中接受过预防性治疗;纳入na?ve患者，以及那些使用PPTF治疗偏头痛的患者，可以深入了解eptinezumab的疗效如何受到既往用药史的影响。我们的研究结果与PROMISE-1、PROMISE-2和PREVAIL研究的结果一致，在这些研究中，使用eptinezumab可显著降低偏头痛频率，持续12周，并且大多数患者耐受性良好。我们的研究结果表明，额外的治疗剂量可能会导致一部分患者的MMDs进一步减少，并且在第24周时MMDs从基线增加到> 75%的患者比例增加，这反映了PROMISE-2的研究结果。
主要目的是评估慢性和发作性偏头痛患者对eptinezumab反应的潜在差异。根据标准诊断标准，CM患者在基线评估时表现出明显更高的烟雾病频率。此外，值得注意的是，与CM患者相比，EM患者在第3个月表现出更大的改善。到第3个月，57.14%的EM患者经历了> 75%的MMD减少，而CM患者只有32.00%取得了类似的成功。不过，这一差距在第6个月时大致相等。这些发现与其他单抗研究类似，可能表明CM患者对eptinezumab的治疗耐药性更大，并且与EM患者相比，平均CGRP水平可能更高。然而，这一结果值得进一步研究300毫克剂量作为CM或其他治疗耐药患者的治疗策略的安全性和耐受性。在本研究中，14名参与者，其中8人被诊断为CM，同意将剂量从100毫克增加到300毫克，结果没有记录ae。在同意增加剂量的患者中，4例患者MMD减少< 25%，1例患者减少25-50%，6例患者减少50-75%，其余3例患者在第6个月MMD减少> 75%。
以前的处方可能会影响依替单抗的疗效。我们的研究结果表明，na?ve患者在第3个月时的反应比先前服用galcanezumab和erenumab的患者更好。无论这是否意味着它们对基于cgrp的治疗具有耐药性，未来的试验可能会提供另一种可能更好的基于病理生理的解释。
对治疗产生耐药性可能是另一个可能的解释;然而，这种情况并不常见。一项评估抗cgrp单克隆抗体治疗耐药慢性偏头痛的系统综述提到，在少数病例中可能发生快速反应，这可能是由于治疗后抗体的增加[13]。
另一方面，对抗药物抗体(ADAs)的发展进行了研究。临床免疫原性评价结果显示，发生ADAs的病例极少;然而，ADAs的存在对其疗效和安全性没有影响[14]。临床研究报道，与其他CGRP抑制剂相比，使用eptinezumab的ADAs和nab的发生率最高[15]。这一观察结果值得注意，因为已知eptinezumab是静脉给药，而其他CGRP单克隆抗体是皮下给药。有几个因素影响免疫原性和缓解，包括剂量、给药途径和蛋白质结构，以及患者相关因素，如伴随用药和合并症[16]。未来的研究可能有助于扩大我们的知识，以了解eptinezumab免疫原性的长期影响。
病人被要求并被鼓励定期记录他们的症状。然而，确定治疗效果的指标MMD仍然依赖于患者的证词和他们遵守填写日记的意愿。因此，烟雾病的准确性取决于患者回忆偏头痛发作频率的能力，至少，上个月。因此，na?ve患者可能会由于缺乏药物有效性的先前参考点而倾向于更大的改善，或者患者倾向于忽略定期准确记录他们的日常头痛。
我们的研究结果表明静脉注射药物治疗偏头痛是一种有效的治疗策略。鉴于给药手段需要临床医生，它鼓励与医疗保健提供者进行一致的随访，并最大限度地减少药物过度使用/滥用的风险。最值得注意的是，大多数参与者报告持续改善长达3个月的间隔，最大限度地减少了每日处方的负担。
关于安全性，eptinezumab的耐受性良好，除一名参与者外，所有参与者均未出现不良反应。对于上述患者，他们报告头痛恶化，畏光增加，并出现丘疹样皮疹，并停止研究。
未来的随访研究将受益于纳入进一步的调查，旨在量化eptinezumab对偏头痛患者生活质量的身体和情感影响。评估参与者每月偏头痛/头痛天数的调查，以及他们的情绪健康和工作效率的变化，将允许更有力地了解eptinezumab对偏头痛患者生活的影响。
我们承认该研究在设计上是回顾性的，样本量小的局限性。考虑到患者在结果已经发生后被纳入数据分析，选择偏倚风险可能是推广的障碍。同样，小队列和6个月的最低使用时间也留下了关于研究结果是否适用于长期使用艾普汀单抗的问题。
这项回顾性研究检查了eptinezumab在阿联酋偏头痛患者中的疗效，得出了一些有价值的见解。也就是说，早期印象表明静脉注射偏头痛药物有可能成为一种有效且耐受性良好的治疗策略，对于na?ve患者和那些被诊断为发作性偏头痛的患者尤其如此。
在所有参与者中，给予100mg eptinezumab似乎至少导致偏头痛频率和严重程度的中度降低，并在3个月的过程中持续有效。然而，在剂量增加到300毫克之前，一小部分参与者的偏头痛症状并没有明显减轻。剂量和疗效之间的关系仍然是一个值得关注的问题;初步的研究结果是进一步探讨这一关联的必要起点。
总的来说，结果为在临床环境中可能使用一种新的治疗策略提供了令人信服的证据。
下载原文档：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s40120-023-00521-5.pdf
