佛罗里达斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科学家开发了一组化合物，以新的方式靶向对雌激素敏感的乳腺癌细胞，可能为患有治疗抵抗性癌症的患者创造更好的选择。
“治疗乳腺癌的激素疗法是分子靶向药物最成功的案例之一。但有很大一部分患者对这些疗法没有反应，”综合结构和计算生物学副教授肯德尔·内特尔斯博士说，他是周五下午发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究的主要作者。
“对更好的激素疗法的医疗需求仍未得到满足。这代表了20年来方法的第一次变化，”Nettles说。
他莫昔芬、氟维司汀或阿那曲唑等药物经常用于治疗雌激素敏感型乳腺癌。但随着时间的推移，一些乳腺癌可以通过Nettles团队和其他人在2017年发现的炎症过程以及包括EGFR在内的耐药基因的表达产生耐药性。
由Nettles和他的同事开发的化合物通过干扰雌激素激活其细胞受体的能力来发挥作用，就像在激素治疗他莫昔芬中看到的那样，但也通过第二种抑制机制。Nettles说，在细胞中进行的测试显示，在存在耐药性机制的情况下，这种药物更有效。
10种乳腺癌中有7种对雌激素敏感。这种激素通过激活细胞表面的受体来促进癌症的生长，这些受体的反应有点像电梯的上升按钮。当被触摸时，它们会向细胞核发送化学信号，引导关键的生长和增殖基因开始行动。
这就是为什么医生通过抑制雌激素产生或干扰雌激素结合这些受体的能力来治疗雌激素敏感型癌症。如果细胞不能接收到信号，雌激素就不会激活更多的肿瘤生长。然而，关闭所有雌激素的活动会带来与更年期相关的副作用，包括骨质疏松症和潮热。
内特尔斯说，根据乳腺癌患者的年龄，以及患者是否已过更年期，医生会开一组被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的药物，如他莫昔芬，或被称为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)的药物，如氟维司汀。
在分子结构水平上，这些药物与雌激素结合的口袋相互作用，并使用一个单独的、精心定位的侧链来阻止受体促进生长的活性。
与斯克里普斯研究所和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的同事合作，Nettles的团队设计了一套化合物，通过扭曲雌激素受体结合袋，并通过与两个不同的分子侧链结合，来干扰雌激素的结合。
他们的研究表明，这些化合物要么作为雌激素受体下调剂，要么像他莫昔芬一样，作为选择性雌激素受体调节剂。它们的两个不同的侧链可以通过多种方式改变，从而影响效力和控制副作用，Nettles说。
化学家John Katzenellenbogen博士在伊利诺伊州构建了这些分子，而在佛罗里达州的Scripps研究所，Tina Izard博士负责x射线晶体学研究，揭示了这些分子的结构，Pat Griffin博士负责氢-氘质谱研究，研究了这些化合物对雌激素受体的影响。这些研究表明，这些化合物破坏了受体的稳定或重新定位了受体的形状，从而实现了一种不同的直接结合方法。
最近的一项研究发现，三分之一接受他莫昔芬治疗的早期乳腺癌患者在两到五年内对该药产生了耐药性。Nettles说，迫切需要新的化合物。
接下来的步骤包括在乳腺癌小鼠模型中测试化合物，并调整分子以增强其类似药物的特性，例如在血液中停留适当的时间。大多数研究药物在进入临床之前都没有达到终点，但Nettles对这些化合物的发展前景持乐观态度。
