JENKINTOWN, Pa。大约30年前，Katalin Kariko把她的丈夫和10岁的女儿叫到她位于费城郊区的家庭办公室，分享一个令人兴奋的科学新想法。
“你必须坐下来，现在听我的论点!”她告诉他们。
Kariko是宾夕法尼亚大学医学院的研究助理教授，她告诉家人一种叫做信使RNA的脆弱遗传物质。这种意义深远的分子，由四个化学字母组成的简单链，指导细胞如何制造蛋白质。
卡里科对信使RNA的迷恋已经持续了十多年，她认为那天她已经找到了如何克服一个巨大的障碍，将基础生物学转化为具有巨大医学潜力的技术。信使RNA是出了名的不稳定，她想到了一种方法来阻止它被咀嚼和撕裂。通常情况下，头发的末端会开始退化，所以她会把头发做成一个圆圈。
“她很兴奋，老实说，我们不知道发生了什么，也不知道她在解释什么，但我们感觉到了她的热情，所以我们也很兴奋，”她的女儿苏珊娜·弗兰西亚(Zsuzsanna“Susan”Francia)回忆说。“我们会一直点头，我们会说，‘哦，天哪，太棒了，’过了一会儿，我们会说，‘我们什么时候吃晚饭?’”
本文是关于疫苗先锋系列文章的一部分，疫苗先锋是帮助发明冠状病毒疫苗的科学家。了解一下Drew Weissman和Barney Graham。
在卡里科数十年来将基础生物学转化为医学的探索中，这还处于相对早期的阶段。在1993年的那一天，这个激发了她想象力的想法，最终成为了她鲜为人知的个人旅程中的一个弯路，充满了令人敬畏的想法、仔细的实验、基本上不被注意的成功，以及被拒绝的反复刺痛。
然后，冠状病毒的大流行将卡里科在分子生物学边缘逐渐解决的问题迅速推向了科学和医学的炽热中心。她的献身精神曾被认为是不切实际的，但被认为是有远见的。她的工作为辉瑞和德国合作伙伴BioNTech以及Moderna的冠状病毒疫苗提供了基础。
研制疫苗的努力远远超出了任何一位科学家的梦想。当演职员表滚动时，一群研究人员将被提到，他们跨越了科学学科，可以追溯到半个多世纪以前。但卡里科和她25年前在一台复印机旁认识的免疫学家德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)将成为其中的两位明星。
“我认为她拯救世界的功劳应该归功于她，”宾夕法尼亚大学的基因治疗科学家简·贝内特(Jean Bennett)说，她们刚开始工作时，她就坐在卡里科旁边的实验室长凳上。她的想法“太超前了，以至于她很难让人们相信这些想法是可行的。在人们看来，它们太科幻了，也太具有挑战性了。”
Kariko多次失败，未能赢得能够帮助她获得科学独立性的拨款。缓和她急躁的热情，把精力放在更主流的话题上，可能会更容易一些。但凭着顽强的、近乎狂热的精力，她只是更加努力地工作——工作日早上6点就到实验室，几乎每个周末都在工作。
最近，66岁的Kariko成为流行文化迷恋的对象，出现在《时代》杂志的年度影响力人物名单和《人物》杂志上。研究创新的学者们讨论了她的故事如何揭示了科学奖励制度中的盲点——这种制度倾向于对渐进式的、可预测的成功给予大量支持，而不是那些风险太大、开箱即用、看起来不可能实现的想法。
在过去的几个月里，就像弥补失去的时间一样，她和韦斯曼几乎获得了科学和医学领域的所有重大奖项，两人都被认为是诺贝尔奖的竞争者。
Kariko以不同的方式看待这些挫折。那些没有钱、没有名声、没有威望的日子，她把坏了的实验室设备拿回家让丈夫修理，或者把匈牙利泡菜罐保存起来，用来存放她实验用的材料——这些都是必不可少的。她不是为别人所谓的成功而工作。她在为自己工作。
Kariko记得，几年前，一位同事告诉另一位科学家，“Kati为我工作。”
她向他转过身来。
“我不是为你工作。你认为星期六，星期天，我会在这里为你吗?”Kariko问道。“我在这里是为了我自己。我来这里是为了了解更多。”
“沉迷于科学”
Kariko在匈牙利Kisujszallas的一个小村庄里，在一个有两个房间、芦苇屋顶的土坯房里长大。她父亲是个屠夫，母亲是个簿记员。没有自来水。没有电视和冰箱。
他们有一个花园。他们有猪。Kariko看着邻居的奶牛生产。她去附近的森林远足，记得她对鸟类、植物和自然感到好奇。
她在科学方面很优秀，也很有竞争力。到八年级时，她的生物成绩在全国排名第三。
作为塞格德大学的一名本科生，她在生物研究中心的一个实验室工作，专注于脂质体，一种可用于封装遗传物质的气泡。匈牙利位于铁幕后面，在那里很难订购到实验室的食材。因此，科学家们开始研究如何纯化实验所需的磷脂。负责实验室的调查员骑着自行车去屠宰场取牛脑，这样他们就可以自己制造磷脂了。
“这就是我学习科学的方式，从来都是没有问题的。你不能买东西?你做到了。”Kariko说。
她在一年一度的生物学庆典上遇到了她的丈夫贝拉·弗兰西亚(Bela Francia)。他17岁，她22岁。三年后他们结婚了。1978年读研究生时，她开始研究RNA。她在怀孕期间完成了自己的博士论文并进行了答辩。
1985年，卡里科工作的实验室失去了资金。她在美国寻找机会，在费城天普大学(Temple University)找到了博士后职位。
这家人买了单程票，卖掉了他们的车，把钱藏在一只长着红眼圈的棕色大泰迪熊里。它的背部有一条缝，就是卡里科做手术的地方。她把它放在女儿小时候的房间里，直到今天。
卡里科在坦普尔工作了三年。然后，她在马里兰州的贝塞斯达找到了一份工作，一周的大部分时间都住在那里。她会读科学论文，直到图书馆晚上11点关门，然后住在朋友的公寓里，或者只是在办公室的地板上铺一个睡袋。早上6点，她会开始她的实验，然后去跑步。
1989年，卡里科在宾夕法尼亚大学医学院找到了一份工作，这是一个初级职位，头衔中有“教授”两个字，但却远离了享有声望和安全的终身教职。她需要补助金或有额外资金的同事来支持她的工作。
她首先与心脏病专家Elliot Barnathan合作。他们共同表明，信使RNA可以触发人类细胞按需分泌一种复杂的蛋白质。这是一个概念的证明，为一系列医疗应用打开了大门。
接受心脏搭桥手术的病人体内缝合了新血管后，大约10%的血管会在第一年关闭，主要原因是血栓。Barnathan和Kariko希望通过冲洗编码治疗性蛋白质的信使RNA来预处理血管。他们希望这能降低手术后危险血栓的风险。
基因疗法科学家班尼特比卡里科晚几年加入宾夕法尼亚大学，占据了隔壁的实验室长凳。贝内特有足够的钱雇一个实验室技术员，但不够买设备。
贝内特说，卡里科意识到了她的困境，她留下了一台旧冰箱，“这是我的第一件珍贵设备。”尽管冰箱已经坏了好几次，但它仍然留在贝内特的实验室里。
那时，终身教职的女教师并不多，班尼特认识的那些女教师都没有孩子。当班尼特问其中一位是否会在那一年休假时，这位科学家说，她计划在8月的最后一周下午5点离开，每天晚上打高尔夫球。
“我意识到:这很艰难。我不知道我能不能做到。但我们都决定穿上喷气式飞机，”贝内特说。“我们的竞选活动只能勉强糊口，但我们都对科学着迷。”
巴内森说，作为一个临床部门的博士，卡里科是一个“二等公民”。
巴内森说:“在某种程度上，他们没有兴趣让她升职，事实上，她说这是被降职了。”“这让她摆脱了必须做这些事情才能晋升的想法。她可以专注于她的科学。但事实上，我感觉很糟糕，因为很明显她很聪明，有这么好的想法。”
Kariko是blasé关于平衡家庭生活和职业斗争的斗争。她经常说苏珊学会了起床、穿衣服和照顾自己。想起他们当时只有那么一点钱，她不禁流下了眼泪。
苏珊记得她的童年不一样。这是真的，她从未见过她的父母放松。春假意味着她要在妈妈的实验室里呆上一周，因为她没钱去度假。但他们的家庭充满了欢乐，对彼此的工作深感自豪。
弗朗西亚在他的工作日结束后重新装修了他们的房子，并制作了大部分家具。卡里科工作很忙，但她挤出时间做匈牙利菜，从头开始烤巧克力蛋糕。苏珊会做作业，然后听到她妈妈把花生m&m豆倒进盘子里的独特的嘎嘎声。她会跑下楼，他们会休息一下。
卡里科痴迷于信使RNA，但同事们说，她也知道不要太沉迷于任何具体的结果，要从数据中学习——即使结果令人失望。“实验永远不会错，错的是你的期望，”卡里科喜欢引用莱昂纳多·达·芬奇的话。
当大卫·兰格还是医科学生时，他就开始在巴内森的实验室与她一起工作。他对卡里科那种强迫性的精力印象深刻。她会在工作上花上一整天的时间，然后第二天早上带着一堆新的科学论文出现，这些论文已经标好了，让他补上。
后来，当他在神经外科实习时，他得知卡里科即将失去她的实验室。他恳求神经外科主任接受她，因为他想继续向她学习。
兰格和卡里科一起研究了将信使RNA输送到大脑血管的想法。对于患有脑血管痉挛的人来说，这是一种潜在的治疗方法。脑血管痉挛是某些类型中风后的并发症，当血管痉挛并引发继发性中风时。信使RNA将传递一种合成一氧化氮的酶的代码，有助于扩张血管，降低死亡风险。
兰格尊重卡里科，但也看到她无力或不愿驾驭这个体系对她不利。事实上，她是一个有口音的移民，她是一个科学领域的女性，这可能让她更容易被忽视。但更重要的是，她没有玩这个游戏。
他回忆起Kariko在一次实验室会议上站起来，对一位资金雄厚的教授展示的数据提出了尖锐但准确的批评。
他回忆说，她被要求不要再回来。
兰格说:“她知道自己很聪明，她不会容忍傻瓜。”“美国研究的现实，一直延续到今天，对金钱的追求高居榜首。凯特正好相反。凯特不为钱做事。事实是，她在尽自己所能做最好的科学研究，但她对如何在这个世界上航行一无所知。”
上世纪90年代末，卡里科遇到了一位名叫德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)的保守的免疫学家，他想制造一种艾滋病毒疫苗，正在考虑采用不同的技术。她向他介绍了信使RNA，吹捧其巨大的潜力。
她提出为韦斯曼的一个实验制作信使RNA。
“我制造RNA，这就是我所做的。我很擅长，”她告诉他。
当Weissman在他感兴趣的特殊免疫细胞中测试它时，他发现信使RNA引发了炎症反应——这对Kariko来说是一个打击。
“我很伤心，”她说。“我怎么没发现呢?”
解决这个问题将是改变世界的科学合作的开始。
她的同事们说，作为一名科学家，卡里子的天赋之一是她能够设计和执行经过深思熟虑的实验，包括认真思考对照。控制似乎是事后的想法——并行的比较，以确保结果确实与科学家所测试的任何东西有关。在疫苗试验中，对照组是接受安慰剂注射的一组人。
在Kariko用实验室生成的信使RNA进行的实验中，她使用一种称为转移RNA的自然存在的RNA作为对照。它没有引发炎症反应。这是一条线索。
Kariko和Weissman尝试用化学方法修改他们的信使RNA，以模仿转移RNA。他们发现，替换四个字母字母表中的一个字母可以阻止信使RNA激活免疫系统，并极大地增加蛋白质细胞的产量。
他们在2005年发表了他们的发现，并申请了专利。一年后，Kariko和Weissman成立了一家名为RNARx的公司，将这种改良的RNA商业化。他们利用信使RNA可以用于治疗贫血的想法，从美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)获得了一笔小企业资助。
这个想法超前于它的时代。两家生物技术公司——德国美因茨的BionTech和马萨诸塞州剑桥的Moderna。——即使在RNARx难以找到投资者之际，他们也会认识到该公司的潜力。
随着人们对生物技术的兴趣在实验室之外开始升温，两人继续致力于科学研究。诺伯特·帕尔迪是一位科学家，他在卡里科所在的匈牙利小村庄长大——他的祖父和卡里科的父亲一起在肉店工作——从卡里科上大学开始，他每年夏天都会和卡里科见面。在获得博士学位后，他来到宾夕法尼亚大学，与卡里科和韦斯曼一起工作。
他们已经解决了一个问题——信使RNA引起的免疫反应——但仍面临另一个问题。他们是如何将这种极其脆弱的物质带入人体的呢?Pardi致力于此。
卡里科把她知道的关于RNA的一切都教给了他。通常，随着科学家职业生涯的发展，他们的实验室越来越大，他们花在自己实验上的时间也越来越少。但卡里科并没有那么成功，她也喜欢做长凳工作，而且在这方面天赋异禀。
“凯蒂教会了我很多，关于RNA的一切，”帕迪说。
2013年，Kariko从宾夕法尼亚大学退休，担任高级研究调查员。她的学术生涯看起来一点也不像传统意义上的成功。但是卡里科还没有结束。她希望自己的工作能够影响到病人。她加入了BioNTech，那是一家鲜为人知的初创公司，从未开发过一种获得批准的医疗产品。她每年会在德国美因茨生活10个月。
“我可以坐在这里，看着草生长，”卡利科说，她看着她在费城郊区树木繁茂的后院。“然后我决定去德国，去一家没有网站的生物技术公司，把我的丈夫和家人抛在身后。我到底在做什么?整整一个星期，每天晚上，我都哭着入睡。”
疫情期间的几个月里，卡里科会给女儿一些神秘的暗示。
“看看今天的新闻，”她会告诉苏珊，她现在在生物技术行业工作。“明天，你一醒来，谷歌搜索:BioNTech。”
“我想她后来就挂了我的电话:‘我得走了，再见，’”苏珊回忆说。
苏珊去年结婚了，在准备婚礼的时候，她会告诉妈妈她选的婚纱。但她的母亲会打断她，谈论冠状病毒疫苗。辉瑞biontech和Moderna疫苗都依赖于Kariko和Weissman发现的改良RNA。
多年来，这个家族的笑话一直是，在会议上介绍卡里科时，会加上一个重要的注脚:她的女儿是两届奥运会赛艇金牌得主。然后，在过去一年半的某一时刻，事情发生了变化。一位执着的匈牙利粉丝一直给苏珊发信息，想要一张亲笔签名的照片。
她礼貌地提醒他她已经寄了一张照片。
不，他说——他想要一张她母亲的亲笔签名照片。
爱丽丝·克里特附在本报告中。
斯蒂芬·史密斯编辑。图片编辑:Bronwen拉蒂默。塔拉·麦卡蒂设计。Melissa Ngo编辑。
